SEUa:
SINDROME EMOLITICO UREMICA ATIPICA (SEUa):
UNA GRAVE MALATTIA EMATOLOGICA CAUSATA
DA MICROANGIOPATIA TROMBOTICA (TMA)
MEDIATA DAL COMPLEMENTO
La sindrome emolitico uremica atipica (SEUa) può causare un’improvvisa e
progressiva disfunzione degli organi colpiti e portare rapidamente a morte.1,2,3,4-7
La diagnosi precoce e l’intervento clinico tempestivo sono essenziali.
Il paziente si presenta con microangiopatia trombotica
(Thrombotic MicroAngiopathy – TMA)
(trombocitopenia + emolisi microangiopatica)
consulto ematologico
Adulto con nausea, ipertensione e stato
confusionale
Sospetto di TMA alla valutazione iniziale
Valori iniziali di laboratorio:
• Piastrine: 35.000/mm3
• Striscio sanguigno: presenza di schistociti
• LDH: 600 U/L (normale 140-280 U/L)
• Emoglobina: 10 g/dL
• Aptoglobina: al di sotto della norma
• sCr: 1,8 mg/dL
Il paziente può avere una storia di stroke, infarto, convulsioni, dispnea
Qual è la causa
alla base
della TMA?
2
Le TMA si presentano spesso con le stesse manifestazioni
cliniche, ma differiscono per le cause sottostanti8-11
È Porpora Trombotica Trombocitopenica?
Grave deficit di attività dell’ADAMTS13
È SEUa?
Genetica, complemento-mediata
Alla base della PTT c’è un grave deficit
dell’attività dell’ADAMTS13 (≤5%)
La SEUa è causata da un’attivazione cronica
e non controllata del complemento
C3
C5
C5a
L’attività insufficiente dell’ADAMTS13
(≤5%) non consente il clivaggio dei
multimeri di von Willebrand, causando
un’eccessiva aggregazione piastrinica10,12,13
Deficit genetico
degli inibitori
naturali
Attivazione
cronica, non
controllata del
complemento
C5b-9
I difetti genetici dei fattori regolatori
causano l’attivazione INCONTROLLATA
del complemento, con conseguente danno
endoteliale e aggregazione piastrinica1-3,14-17
3
Condizioni che causano un danno endoteliale possono
smascherare una SEUa16,18
Il danno endoteliale può attivare ulteriormente il sistema del
complemento16,18
•U
na TMA che si protrae dopo la risoluzione di una condizione auto-limitante, come una chemioterapia
o una gravidanza, può rivelare una SEUa15,16,19-21
•U
na TMA persistente in un paziente con una malattia sistemica come sclerodermia, lupus sistemico
eritematoso (LES) o glomerulopatia, può essere indicativa di SEUa1,18
Il 25% di casi di SEUa si riscontra in pazienti con patologie concomitanti1
Chemioterapia e tumori*
25%
Ipertensione maligna
Correlata a gravidanza*
Sclerodermia/LES
Glomerulopatia**
* In queste condizioni auto-limitanti la diagnosi di SEUa può essere fatta rimuovendo la causa. Se la TMA persiste, è probabile che sia complementomediata.15,16,19-21
**Glomerulopatia: glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN), sindrome nefrosica, glomerulonefrite mesangioproliferativa, glomerulonefrite
membranosa.1
4
SEUa: una malattia ematologica che mette a rischio la vita del paziente1,4
Quando un paziente si presenta con una TMA (trombocitopenia + emolisi
microangiopatica), può trattarsi di una SEUa8-11
improvvisa e PROGRESSIVA
• Il 33-40% dei pazienti muore o progredisce a malattia renale terminale
(end-stage renal disease – ESRD) in seguito alla prima manifestazione
clinica1,4
SISTEMICA
•L
a TMA può manifestarsi a livello di qualsiasi organo o apparato,
compresi reni e sistema nervoso, cardiovascolare e gastrointestinale2,3,5-7
CRONICA
•L
e mutazioni a carico dei geni dei fattori di regolazione del complemento
determinano l’attivazione non controllata del complemento1-3,14,17
COMPLEMENTO-MEDIATA
•L
’attivazione non controllata del complemento può essere diretta o derivare da
un danno endoteliale16,18
5
La SEUa è una grave malattia che può causare un’improvvisa
e progressiva disfunzione degli organi colpiti
e portare rapidamente a morte1-7,14-17,22,23
Percentuale cumulativa di pazienti CFH liberi da eventi
Il 70% dei pazienti (con la mutazione più comune) muore, necessita di
dialisi o presenta danni renali permanenti entro un anno dalla diagnosi4
1,00
0,75
Il 94% di questi pazienti ha ricevuto PE/PI
alla prima manifestazione di TMA8
0,50
0,25
0,00
0
3
6
12,5
25
Follow-up dopo l’esordio (mesi)
Modificato da Caprioli et al, 2006. I dati si riferiscono a pazienti con mutazioni CFH. Mutazioni CFH = mutazioni più comuni.3,4
Descrizione dello studio: analisi degli outcome in 40 pazienti dal database dell’International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP con la mutazione del
fattore H del complemento (CFH). Il tasso cumulativo dei pazienti liberi da eventi (definito come combinazione della ricorrenza di insufficienza renale cronica o
inizio di dialisi o morte, insorta per la prima volta dopo l’esordio della SEUa) è stata stimata mediante analisi di Kaplan-Meier.
Tutti i pazienti con SEUa, indipendentemente dalla specifica
mutazione sottostante, presentano elevate morbilità e mortalità
•Il 65% di tutti i pazienti muore, necessita di dialisi o presenta danni renali permanenti entro un
anno dalla diagnosi, nonostante l’impiego di plasmaferesi/infusioni di plasma (PE/PI)4
6
SEUa: può colpire diversi organi e apparati, mettendo a rischio
la vita del paziente1,3,6,7,23,24
L’attivazione cronica, non controllata del complemento determina
infiammazione e microtrombosi diffusa, con occlusione dei piccoli vasi
sanguigni (TMA sistemica)1-3,7,14-17,23
48
%
Il
dei pazienti presenta
coinvolgimento neurologico (stroke,
convulsioni ed encefalopatie)1,6,25
50%
Oltre il
dei pazienti progredisce a
malattia renale allo stadio terminale4
43
%
Il
dei pazienti presenta
interessamento cardiovascolare, come
ipertensione e infarto del miocardio3,6,7,18
20-30
%
Nel
dei casi, la SEUa è
preceduta da diarrea24
Sono stati riportati casi di edema
polmonare ed emorragia polmonare7,22
Le alterazioni ematologiche includono
trombocitopenia, diminuzione
dell’emoglobina, aumento della LDH e
schistocitosi4,7
Il 20-50% dei pazienti con SEUa ha almeno una complicazione extra-renale, a livello di
sistema nervoso, cardiovascolare o gastrointestinale1,3,4,6,7,18,22-25
7
La diagnosi precoce è essenziale per la prognosi
del paziente4,23,26
Diagnosi differenziale delle TMA: SEUa, PTT, e STEC-SEU
Trombocitopenia4
Conta piastrinica
<150.000/mm3
+
Emolisi microangiopatica2,4
Aumento dell’LDH4
e/o
riduzione dell’aptoglobina4
e/o presenza di schistociti2,4
Più
uno o più
dei seguenti:
Segni neurologici6,27-30
Confusione25,29
e/o
Convulsioni6,28
e/o
Altri sintomi neurologici25
Insufficienza renale4,22,31
Alterazione della creatinina/eGFR4,22
e/o
Ipertensione7
e/o
Alterazioni analisi urine31
Sintomi gastrointestinali1,4,28
Diarrea ± sangue1
e/o Nausea/vomito28
e/o Dolore addominale28
e/o Gastroenterite1,4
Valutare l’attività dell’ADAMTS13 e la presenza di Shiga-tossina/EHEC* (± sintomi gastrointestinali)13,30,32
Mentre si attendono i risultati del test dell’ADAMTS13, una conta piastrinica >30.000/mm3 o un
livello di creatinina sierica di 1,7-2,3 mg/dl rende estremamente improbabile il riscontro di grave deficit di
ADAMTS1333
Attività dell’ADAMTS13
≤5%13,30,32
Attività ADAMTS13 >5%30
Negatività Shiga-tossina***
Positività
Shiga-tossina/EHEC34
PTT
SEUa
STEC-SEU**
*Il test della Shiga-tossina/EHEC è giustificato in caso di storia/presenza di sintomi gastrointestinali
**La positività alla Shiga-tossina non esclude la presenza di SEUa
***Nel 30-50% dei pazienti con SEUa le mutazioni genetiche non vengono identificate.
Per la diagnosi di SEUa non è necessaria l’identificazione di una mutazione1
Le informazioni di questa pagina sono da considerare come informazioni per il personale sanitario.
Non sostituiscono in alcun caso il giudizio clinico o la diagnosi clinica.
8
LDH =lattato deidrogenasi
GFRs =tasso stimato di filtrazione glomerulare
EHEC =Escherichia coli enteroemorragico
PTT =porpora trombotica trombocitopenica
SEUa =sindrome emolitico uremica atipica
STEC-SEU =sindrome emolitico uremica da
Escherichia coli produttore di Shiga-tossina
TMA =microangiopatia trombotica
after 5 daily plasma exchanges
 LDH: 140-280 U/L
or TMA recurrence after PE/PI
Platelets: 150,000-450,000/mm
discontinuation suggests aHUS
 sono stati condotti studi clinici
Non
ad hoc che dimostrino
sCr: ≥25% reduction
 l’efficacia
e la sicurezza delle PE/PI nella SEUa23
3
In attesa della diagnosi differenziale in pazienti con TMA, valutare rapidamente
l’insuccesso della PE/PI nel migliorare l’outcome del paziente33
Dopo 5 giorni di plasmaferesi, i valori
di laboratorio del paziente si sono normalizzati?
LDH: 140-280 U/L
Piastrine: 150.000-450.000/mm3
sCr: <1,2 mg/dL (o ridotta di ≥25%)
Come riportato in un recente
studio, la mancata normalizzazione
dei parametri di laboratorio dopo 5
giorni di plasmaferesi oppure una
recidiva di TMA dopo cessazione
della PE/PI, indicano di passare
ad un diverso e più specifico
trattamento della SEUa 33
*Le manifestazioni di TMA erano livelli di Hb<10 g/dL, con schistocitosi e/o piastrine <150 g/L, creatininemia >97° percentile in base
all’età e/o proteinuria >1+.9
•La PE/PI non risolve la causa sottostante alla SEUa (attivazione cronica, non controllata
del complemento) – non è sufficiente a rimuovere i fattori mutanti o rimpiazzare i fattori
deficitari1,5,6,35-40
•La PE/PI è associata a gravi complicanze, comprese morte, infezioni sistemiche, trombosi ed
emorragia polmonare41
9
Segni precoci di TMA sistemica
complemento-mediata
I segni precoci di TMA sistemica complemento-mediata sono predittivi
delle conseguenze improvvise, progressive e gravi1,3,4,6,7,22-26,28-31,42,43
Stato confusionale25,29
Dolore addominale25,28Diarrea24,28
Bassa conta piastrinica3,4
Aumento di LDH/Riduzione di aptoglobina4
Affaticamento3,4
Anemia/Schistociti3,4Proteinuria22
Aumento di creatinina22,31,43Nausea/Vomito28
Insufficienza
renale acuta3
Gravi complicanze della TMA cronica,
complemento-mediata nella SEUa
Edema42
Encefalopatia1
Complicanze polmonari7
ESRD3
Insuccesso di
trapianto3
Infarto del miocardio7
Convulsioni6,25,28
Necrosi epatica1,3
Pancreatite28
Ipertensione
maligna1
Coma29
Ictus25
Morte3
Ischemia intestinale25
•Tutti i pazienti con SEUa richiedono cure continue a causa della attivazione cronica, non
controllata del complemento e della conseguente TMA complemento-mediata23
A causa della natura cronica della SEUa, i pazienti sopravvissuti alle manifestazioni
cliniche iniziali rimangono a rischio di complicanze progressive e di morte improvvisa4,23
10
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11
SEUa: una grave
MALATTIA EMATOLOGICA
La SEUa è causata da microangiopatia trombotica mediata dal
complemento
• L
e mutazioni genetiche determinano l’attivazione cronica, non controllata del complemento1-3,14-17
a impatto sistemico
• L
a TMA è progressiva e colpisce molteplici organi vitali1-3,5-7
che causa una devastazione improvvisa e progressiva.
• Il 33-40% di tutti i pazienti muore o progredisce a ESRD alla prima manifestazione clinica1,4
• Il 65% dei pazienti con SEUa muore, necessita di dialisi o subisce un danno renale
permanente entro un anno dalla diagnosi, nonostante l’impiego di plasmaferesi/infusioni
di plasma4
La diagnosi e l’intervento precoce sono essenziali.
• Il test dell’ADAMTS13 può distinguere tra PTT e SEUa30,32,43
• L
a conta piastrinica e la creatininemia possono escludere un deficit grave di ADAMTS1333,44
• Le PE/PI non sono né efficaci né sicure nella gestione della SEUa22,23,41
Cod. aHUS13/IT04

Esercitazione di analisi logica. IL COMPLEMENTO

Programa Buques 10 Abril 2015.xlsx

proposal penelitian - USU Institutional Repository

PB00001 Completare la frase seguente nel modo corretto: "Se