ECOLE DOCTORALE/PHD PROGRAM CANCEROLOGY/ONCOLOGY SUJET DE THESE N° 6 ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015 TITRE DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais) Etude mécanismes immunologiques favorisant le développement d’une colite chez des patients atteints d’un cancer et traités par un anticorps monoclonal bloquant CTLA-4. Identification of immunological mechanisms that favor the development of colitis in patients with cancer and treated with a monoclonal antibody that blocks CTLA-4. L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS Nom du directeur ou de la directrice de thèse (HDR requise) : Dr. Nathalie CHAPUT L’Equipe d’Accueil des Doctorants (Intitulé du Laboratoire, adresse postale, e-mail, téléphone) Dr. Nathalie CHAPUT Laboratoire d’Immunomonitoring en Oncologie (L.I.O) UMS 3655 CNRS / US 23 INSERM Gustave Roussy Cancer Campus 114 rue Edouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex E-mail : [email protected] Tél : +33 1 42 11 37 41 Nom du directeur ou de la directrice du Laboratoire : Pr. Jean-Yves SCOAZEC NOMBRE DE DOCTORANTS ACTUELLEMENT DANS L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS (noms, prénoms et année d’inscription en thèse) Mélanie Desbois (2010, sous la tutelle HDR de Nathalie CHAPUT, soutenance prévue avant septembre 2014) Melinda Charrier (2013, sous la tutelle HDR de Nathalie CHAPUT) Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418 DESCRIPTION DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais) Les inhibiteurs de check-point immunologiques sont actuellement proposés dans le traitement du mélanome, du cancer de la prostate, du poumon et du rein. Toutefois, ils sont à l’origine de maladies inflammatoires, conséquences directes de l’activation des lymphocytes T. La colite est la plus fréquente des maladies inflammatoires observées après traitement par des anticorps monoclonaux bloquant CTLA-4. Elle atteint 21% des malades traités. Les colites induites par l’anti-CTLA-4 ont plusieurs points communs avec les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) (la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn) : elles sont lymphocytaires et répondent aux corticoïdes et aux inhibiteurs du TNF . Les MICI sont des affections multifactorielles qui font intervenir i) des facteurs d’environnement, ii) plus d’une centaine de gènes de prédisposition, iii) une composition anormale de la flore intestinal appelée dysbiose, iv) un déficit relatif de l’immunité innée et une inflammation dérégulée. A ce jour les données accumulées sur la colite induite par l’anti-CTLA-4 sont principalement descriptives, aucune donnée sur le mécanisme impliqué dans le développement de celle-ci chez les patients n’est connue. L’objectif de ce travail est de décrire la dysimmunité retrouvée au niveau digestif et périphérique chez des patients traités par un anticorps monoclonal bloquant CTLA-4 (ipilimumab et tremelimumab). Une cohorte de malades atteints d’un mélanome métastatique traités par ipilimumab et une cohorte de malades atteints d’un cancer bronchique traités par le tremelimumab seront constituées. Les patients seront étudiés par un questionnaire clinique et l’analyse de marqueurs biologiques, sérologiques, immunologiques et bactériologiques (microbiote fécal ; collaboration avec l’INRA Dr. Patricia Lepage), avant et pendant le traitement par anti-CTLA-4. Ceux qui auront une diarrhée sévère auront une coloscopie et des biopsies seront prélevées. Les marqueurs seront comparés chez 40 malades ayant reçu un anti-CTLA-4, 20 atteints de colite et 20 sans colite. Ce travail pourra permettre d’identifier 1/ les mécanismes impliqués dans la survenue d’une colite ; 2/ des facteurs prédictifs de toxicité colique afin de pouvoir mieux anticiper, traiter et prévenir cet effet indésirable sans nécessairement suspendre un traitement efficace chez les malades. L’anti-CTLA-4 est le seul traitement ayant une autorisation de mise sur le marché et montrant une amélioration de la survie globale des malades atteints de mélanomes métastatiques, il apparait donc urgent de comprendre les mécanismes immunologiques de toxicité. ---------------------------------------- Immune checkpoint blockers are currently available for the treatment of metastatic melanoma, prostate cancer, lung cancer and renal cell carcinoma. However, this new therapeutic class is responsible for inflammatory side effects, a direct consequence of T cell activation. Colitis is the most common inflammatory side effect observed after treatment with monoclonal antibodies that block CTLA-4 (ipilimumab and tremelimumab). Twenty one percent of treated patients develop anti-CTLA-4-induced colitis. Anti-CTLA-4-induced colitis has similarities with chronic inflammatory bowel disease (IBD) (ulcerative colitis and Crohn's disease): lymphocytic and responding to corticosteroids and TNF inhibitors. IBD are multifactorial disorders that involve i) environmental factors , ii ) more than one hundred predisposing genes iii) an abnormal intestinal flora composition called dysbiosis , iv) a relative lack of innate immunity and deregulated inflammation. To date data accumulated on anti-CTLA-4-induced colitis are mainly descriptive, no or scarce data on the mechanism responsible for its development are known. The main objective of this work is to describe the dys-immunity in the digestive tract and peripheral blood of patients treated with monoclonal antibodies blocking CTLA-4. A cohort of patients with metastatic melanoma treated with ipilimumab and a cohort of patients with lung cancer treated tremelimumab will be prospectively established. Variables studied will include : a clinical questionnaire and the analysis of biological (including polymorphism study in collaboration with Pr. Jean-Pierre Hugo, Robert Debré), serological (including proteomic study in collaboration with Pr. Olivier Boyer, Rouen) , immunological (including longitudinal immunemonitoring and functional studies in the blood and colon tissue) and bacteriological markers (faecal microbiota ; collaboration with INRA Dr. Patricia Lepage ) before and during treatment with anti-CTLA-4. Those with severe diarrhea will have a colonoscopy and mucosal biopsies sampling will be realized. 20 patients with colitis will be compared to 20 patients without colitis. This work will bring new insights on 1 / mechanisms involved in the onset of anti-CTLA4-induced colitis , 2 / predictive biomarkers of colitis in order to better anticipate, treat and prevent this side effect without necessarily interrupt an effective treatment. To date, anti-CTLA-4 is the only approved immune checkpoint blocker, this treatment improves the overall survival of patients with metastatic melanoma thus it appears crucial to understand the immunological mechanisms of toxicity. Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418
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