http://portaildoc.univ-lyon1.fr
Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0)
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KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
FACULTE DE MEDECINE ET DE MAIEUTIQUE
LYON-SUD CHARLES MERIEUX
Année 2014
MESOTHELIOME MALIN DU PERITOINE
EVALUATION DE LA CHIMIOTHERAPIE SYSTEMIQUE
PERI-OPERATOIRE DANS LE TRAITEMENT MULTIMODAL
ASSOCIANT CYTOREDUCTION CHIRURGICALE
ET CHIMIOHYPERTHERMIE INTRAPERITONEALE
BASE DE DONNEES RENAPE
THESE
Présentée à l'Université Claude Bernard - Lyon 1
Et soutenue publiquement le 25 septembre 2014
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
Par
Vahan KEPENEKIAN
Né le 27 décembre 1979
A Lyon
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1
Président de l’Université
Président du comité de Coordination des Etudes
szsMédicales
Secrétaire Général
François-Noël GILLY
François-Noël GILLY
Alain HELLEU
SECTEUR SANTE
UFR DE MEDECINE LYON EST
Doyen : Jérome ETIENNE
UFR DE MEDECIN LYON SUD – CHARLES
zdzMERIEUX
Doyen : Carole BURILLON
INSTITUT DES SCIENCES
h.bPHARMACEUTIQUES
ET BIOLOGIQUES (ISPV)
Directrice : Christine
VINCIGUERRA
DEPARTEMENT DE FORMATION ET CENTRE
DE RECHERCHE EN BIOLOGIE HUMAINE
Directeur : Yves MATILLON
SECTEUR SCIENCES ET TECHNOLOGIES
UFR DE SCIENCES ET TECHNOLOGIES
UFR DE SCIENCES ET TECHNIQUES DES
ACTIVITES PHYSIQUES ET SPORTIVES
k,k(STAPS)
INSTITUT DE SCIENCES ET DES TECHNIQUES
DE L’INGENIEUR DE LYON (ISTIL)
Directeur : François GIERES
Directeur : Claude
COLLIGNON
Directeur Joseph LIETO
I.U.T. A
Directeur : Christian
COULET
I.U.T. B
Directeur : Roger
LAMARTINE
INSTITUT DES SCIENCES FINANCIERES
ET ASSURANCES (ISFA)
Directeur : Jean-Claude
AUGROS
I.U.F.M.
Directeur : Régis BERNARD
CPE
Directeur : Gérald
PIGNAULT
2 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
U.F.R. FACULTE DE MEDECINE ET DE MAIEUTIQUE LYON SUD-CHARLES MERIEUX
PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (Classe
exceptionnelle)
BELLON Gabriel
Pédiatrie
BERGER Françoise
Anatomie et Cytologie pathologiques
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Maladies infectieuses ; Tropicales
COIFFIER Bertrand
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COLLET Lionel
Physiologie / O.R.L.
DEVONEC Marian
Urologie
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GILLY François-Noël
Chirurgie générale
GUEUGNIAUD Pierre-Yves
Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale
LAVILLE Martine
Nutrition
MORNEX Françoise
Cancérologie ; Radiothérapie
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Pneumologie
PEIX Jean-Louis
Chirurgie Générale
PERRIN Paul
Urologie
SAMARUT Jacques
Biochimie et Biologie moléculaire
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Physiologie
VALETTE Pierre Jean
Radiologie et imagerie médicale
VITAL DURAND Denis
Thérapeutique
PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (1ère Classe)
ANDRE Patrice
Bactériologie – Virologie
BERGERET Alain
Médecine et Santé du Travail
BONNEFOY Marc
Médecine Interne, option Gériatrie
BROUSSOLLE Christiane
vieillissement
Médecine interne ; Gériatrie et biologie
3 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
BROUSSOLLE Emmanuel
Neurologie
BURILLON-LEYNAUD Carole
Ophtalmologie
CAILLOT Jean Louis
Chirurgie générale
CARRET Jean-Paul
Anatomie - Chirurgie orthopédique
ECOCHARD René
Bio-statistiques
FLANDROIS Jean-Pierre
Bactériologie – Virologie ; Hygiène hospitalière
FLOURIE Bernard
Gastroentérologie ; Hépatologie
FREYER Gilles
Cancérologie ; Radiothérapie
GEORGIEFF Nicolas
Pédopsychiatrie
GIAMMARILE Francesco
Biophysique et Médecine nucléaire
GLEHEN Olivier
Chirurgie Générale
GOLFIER François
Gynécologie Obstétrique ; gynécologie médicale
GUERIN Jean-Claude
Pneumologie
KIRKORIAN Gilbert
Cardiologie
LLORCA Guy
Thérapeutique
MAGAUD Jean-Pierre
Hématologie ; Transfusion
MALICIER Daniel
Médecine Légale et Droit de la santé
MATILLON Yves
Epidémiologie, Economie Santé et Prévention
MOURIQUAND Pierre
Chirurgie infantile
NICOLAS Jean-François
Immunologie
PEYRON François
Parasitologie et Mycologie
PICAUD Jean-Charles
Pédiatrie
PIRIOU Vincent
Anesthésiologie et réanimation chirurgicale
POUTEIL-NOBLE Claire
Néphrologie
PRACROS J. Pierre
Radiologie et Imagerie médicale
RODRIGUEZ-LAFRASSE Claire
Biochimie et Biologie moléculaire
SALLES Gilles
Hématologie ; Transfusion
SAURIN Jean-Christophe
Hépato gastroentérologie
SIMON Chantal
Nutrition
TEBIB Jacques
Rhumatologie
THAI-VAN Hung
Physiologie
THIVOLET Charles
Endocrinologie et Maladies métaboliques
4 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
THOMAS Luc
Dermato -Vénérologie
TRILLET-LENOIR Véronique
Cancérologie ; Radiothérapie
VIGHETTO Alain
Neurologie
PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (2ème Classe)
ADHAM Mustapha
Chirurgie Digestive
BARREY Cédric
Neurochirurgie
BERARD Frédéric
Immunologie
BOHE Julien
Réanimation médicale
BONNEFOY- CUDRAZ Eric
Cardiologie
BOULETREAU Pierre
Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie
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CHOTEL Franck
Chirurgie Infantile
DAVID Jean Stéphane
Anesthésiologie et Réanimation
DES PORTES DE LA FOSSE Vincent
Pédiatrie
DEVOUASSOUX Gilles
Pneumologie
DORET Muriel
Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicale
DUPUIS Olivier
Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicale
FARHAT Fadi
Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
FESSY Michel-Henri
Anatomie
FEUGIER Patrick
Chirurgie Vasculaire
FRANCK Nicolas
Psychiatrie Adultes
JOUANNEAU Emmanuel
Neurochirurgie
JUILLARD Laurent
Néphrologie
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Pharmacologie Fondamentale
LANTELME Pierre
Cardiologie
LEBECQUE Serge
Biologie Cellulaire
LIFANTE Jean-Christophe
Chirurgie Générale
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Chirurgie vasculaire
LUAUTE Jacques
Médecine physique et Réadaptation
5 KEPENEKIAN
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NANCEY Stéphane
Gastro Entérologie
PAPAREL Philippe
Urologie
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Radiologie et Imagerie médicale
POULET Emmanuel
Psychiatrie Adultes
REIX Philippe
Pédiatrie
RIOUFFOL Gilles
Cardiologie
SALLE Bruno
reproduction
Biologie et Médecine du développement et de la
SANLAVILLE Damien
Génétique
SERVIEN Elvire
Chirurgie Orthopédique
SEVE Pascal
Médecine Interne, Gériatrique
THOBOIS Stéphane
Neurologie
TRAVERSE-GLEHEN Alexandra
Anatomie et cytologie pathologiques
TRINGALI Stéphane
O.R.L.
TRONC François
Chirurgie thoracique et cardio.
PROFESSEURS ASSOCIES
FILBET Marilène
Soins palliatifs
SOUQUET Pierre-Jean
Pneumologie
PROFESSEUR DES UNIVERSITES - MEDECINE GENERALE
DUBOIS Jean-Pierre
PROFESSEURS ASSOCIES - MEDECINE GENERALE
ERPELDINGER Sylvie
GIRIER Pierre
6 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (Hors Classe)
ARDAIL Dominique
Biochimie et Biologie moléculaire
BONMARTIN Alain
Biophysique et Médecine nucléaire
BOUVAGNET Patrice
Génétique
CARRET Gérard
Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière
CHARRIE Anne
Biophysique et Médecine nucléaire
DELAUNAY-HOUZARD Claire
Biophysique et Médecine nucléaire
LORNAGE-SANTAMARIA Jacqueline
reproduction
Biologie et Médecine du développement et de la
MASSIGNON Denis
Hématologie - Transfusion
VIART-FERBER Chantal
Physiologie
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS (1ère Classe)
CALLET-BAUCHU Evelyne
Hématologie ; Transfusion
DECAUSSIN-PETRUCCI Myriam
Anatomie et cytologie pathologiques
DIJOUD Frédérique
Anatomie et Cytologie pathologiques
GISCARD D’ESTAING Sandrine
reproduction
Biologie et Médecine du développement et de la
KOCHER Laurence
Physiologie
MILLAT Gilles
Biochimie et Biologie moléculaire
PERRAUD Michel
Epidémiologie, Economie Santé et Prévention
RABODONIRINA Méja
Parasitologie et Mycologie
VAN GANSE Eric
Pharmacologie Fondamentale
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (2ème Classe)
BELOT Alexandre
Pédiatrie
BREVET Marie
Anatomie et Cytologie pathologiques
BRUNEL-SCHOLTES Caroline
Bactériologie Virologie, Hygiène Hospitalière
7 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
COURY LUCAS Fabienne
Rhumatologie
DESESTRET Virginie
Cytologie - Histologie
DUMITRESCU BORNE Oana
Bactériologie Virologie
LOPEZ Jonathan
Biochimie Biologie Moléculaire
MAUDUIT Claire
Cytologie - Histologie
METZGER Marie-Hélène
Epidémiologie, Economie de la santé, Prévention
PERROT Xavier
Physiologie
PONCET Delphine
Biochimie, Biologie moléculaire
RASIGADE Jean-Philippe
Bactériologie – Virologie ; Hygiène hospitalière
MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES – MEDECINE GENERALE
DUPRAZ Christian
PERDRIX Corinne
PROFESSEURS EMERITES
Les Professeur émérites peuvent participer à des jurys de thèse ou d’habilitation.
Ils ne peuvent pas être président du jury.
ANNAT Guy
Physiologie
BERLAND Michel
Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicale
DALERY Jean
Psychiatrie Adultes
FABRY Jacques
Epidémiologie, Economie Santé et Prévention
GRANGE Jean-Daniel
Ophtalmologie
MOYEN Bernard
Chirurgie Orthopédique
PLAUCHU Henry
Génétique
TRAN-MINH Van-André
Radiologie et Imagerie médicale
8 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
Le Serment d'Hippocrate
Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l'exercice de la
Médecine.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans discrimination.
J'interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou
leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre
les lois de l'humanité.
J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs
conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance.
Je donnerai mes soins à l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon travail.
Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma
conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne
provoquerai délibérément la mort.
Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse mes
compétences. Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois
couvert d'opprobre et méprisé si j'y manque.
9 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
COMPOSITION DU JURY
PRESIDENT
Monsieur le Professeur Olivier GLEHEN
MEMBRES
Monsieur le Professeur Michel RIVOIRE
Monsieur le Professeur Mustapha ADHAM
Madame le Docteur Catherine LOMBARD-BOHAS
Madame le Docteur Delphine VAUDOYER
10 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
Aux membres du jury,
A notre Président de Thèse,
Monsieur le Professeur Olivier Glehen,
Vos qualités chirurgicales ne sont que le reflet de votre Humanité : attentif, direct et exemplaire. Avec
vous l’affection est immédiate et le contact reste simple. Plus que tout j’apprécie votre engagement
total auprès de vos patients et cette attitude militante quant il s’agit de défendre vos convictions pour
le bien des malades. Je vous remercie pour tous vos enseignements, de m’avoir confié ce travail
passionnant et de m’accepter dans votre service.
A Monsieur le Professeur Michel Rivoire, au-delà de la chirurgie, vous nous avez appris le concept
d’oncologie chirurgicale que je place dorénavant à la base de ma pratique. L’incorruptibilité de votre
raisonnement et de votre esprit critique, notamment de la lecture scientifique, restera un modèle.
Merci pour votre investissement dans notre apprentissage.
A Monsieur le Professeur Mustapha Adham, votre virtuosité chirurgicale ne compterait pas tant si
elle ne se doublait d’une remise en question permanente de nos pratiques. Votre souci de
l’innovation, tant dans l’organisation du service que dans la gestion des patients est un modèle pour
l’avenir de notre profession. Je vous remercie aussi particulièrement pour votre bienveillance et votre
patience.
A Madame le Docteur Catherine Lombard-Bohas, c’est pour moi un grand honneur de pouvoir
vous compter au sein de ce jury. Le semestre passé à vos côtés restera comme une expérience
fondatrice dans mon appréhension de la cancérologie et de sa dimension humaine. Votre rigueur et
votre bonne humeur comptent parmi les armes indispensables à cette spécialité. Merci pour cet
enseignement et d’avoir accepté de juger ce travail.
A Madame le Docteur Delphine Vaudoyer, ta présence ici m’était indispensable tant tu as participé
à mon enseignement chirurgical. Ta dextérité est à la hauteur de ton exigence, tu m’as appris à ne
jamais me satisfaire d’un geste approximatif et à ne jamais considérer les choses comme acquises.
Je suis honoré que tu juges ce travail et me sens rassuré de débuter ce clinicat à tes côtés.
11 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
A nos maîtres,
A Monsieur le Docteur Pierre Méeus, il est rare que l’expérience chirurgicale se double d’humilité et
de profondeur d’âme. Je reste marqué par ces intenses journées de chirurgie, toujours théâtrales et
toujours didactiques quand la dissection limpide finit par prendre le pas sur les hurlements. L’intensité
de nos débats menés par ailleurs illustre bien ton vécu passionné de la vie et de notre métier. Je te
dois beaucoup et ferai tout pour être à la hauteur de tes enseignements.
A Monsieur le Professeur Jacques Ninet, pour m’avoir appris la force du signe, la passion du
diagnostic accompli avec les oreilles et les mains, pour m’avoir transmis ces fondements de la
clinique qui ne me quitteront jamais. Merci pour votre investissement dans notre enseignement.
A Monsieur le Professeur Ducerf, votre impressionnante capacité de synthèse nous prouve que la
chirurgie est avant tout une démarche intellectuelle. Ce semestre à vos côtés a incrusté les bases du
raisonnement chirurgical dans ma pratique. Je vous en remercie.
A Monsieur le Professeur Mabrut, l’acuité de votre raisonnement peut faire peur tant vos réponses
paraissent évidentes une fois énoncées. Vous m’avez appris à me poser des questions,
probablement la chose la plus essentielle dans notre métier. Merci.
A Monsieur le Professeur Jacques Baulieux, partager la fin de votre carrière est un privilège dont
je suis fier parce qu’il m’a prouvé que la modernité en chirurgie n’est affaire que d’état d’esprit.
A Monsieur le Professeur Olivier Boillot, greffer à vos côtés est une expérience unique. Beaucoup
de vos gestes sont restés encrés dans ma mémoire, de part l’anticipation qu’ils impliquent.
A Monsieur le Professeur Raudrant, ce semestre à vos côtés restera comme l’un des plus
marquants notamment pour la chirurgie par voie basse. Merci pour tous vos apprentissages.
A Monsieur le Professeur Peix, mon parcours ne m’a, à regrets, pas mené jusqu’à votre service
mais la pleine réussite de votre carrière et la force de vos décisions sont un exemple pour moi.
A Monsieur le Professeur Eddy Cotte, les hasards du calendrier m’ont privé d’un semestre à tes
côtés mais il suffit de peu de temps pour sentir ta rigueur et l’assurance qui en découle. J’ai hâte de
pouvoir profiter de ton savoir.
A Monsieur le Professeur Jean-Christophe Lifante, de la même manière je n’ai pu apprendre la
chirurgie endocrinienne à tes côtés mais j’apprécie ta hauteur de vue sur toutes les questions.
A Monsieur le Professeur François-Noël Gilly, même sans vous connaître, constater l’ampleur de
vos réalisations, la portée des projets que vous avez mené force le respect. Merci de m’avoir
transmis, par ricochet, votre passion pour la CHIP. Nous vous devons une large partie de ce travail.
12 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
A mes chefs,
Le Docteur Guillaume Passot, pour toi je ne sais pas où commencer, ta rigueur, ton exigence et ton
humilité me servent de boussole. Bien sûr ton amitié et ta disponibilité infaillible me font honneur.
Le Docteur Yannick Lederf, que dire de ce premier semestre qui m’aura fait rentrer de plein pied
dans la chirurgie viscérale. Exigence, rigueur et priorité apportée à la surveillance des malades
opérés sont autant d’enseignements fixés grâce à Toi pour toujours. Merci pour ce semestre.
A Messieurs le Professeur Xavier Barth, le Professeur Olivier Monneuse et le Docteur Laurent
Grunner, si je me permets de vous réunir ici c’est pour insister sur ce trimestre d’externe passé à vos
côtés et qui a scellé el choix de ma future spécialité. Je vous en remercie.
A Monsieur le Docteur Yves François, oui je te pardonne, ton PIM SB !!
A Monsieur le Professeur Gilles Poncet, pour votre souci de du respect des règles de chirurgie.
A Monsieur le Professeur Lermusiaux, pour votre leçon de couture et votre apprentissage du
solfège de la rédaction médicale qui me seront, l’un et l’autre, très utile.
A Monsieur le Professeur Feugier, pour l’aspect si didactique de votre chirurgie.
A Monsieur le Docteur Olivier Raspado, merci pour ta personnalité engagée en chirurgie et dans la
vie. Ce semestre à tes côtés au 4A restera inoubliable.
A Monsieur le Docteur Salim Mezoughi, pour tes leçons de Zen, ta démonstration que notre furie
n’est pas une fatalité. J’essaye souvent de m’en inspirer.
A Messieurs les Docteurs Thomas Walter, Yann Molin et Julien Forestier, pour votre
engagement total dans la cancérologie en conservant toujours votre bonne humeur. Merci pour ce
semestre qui a énormément compté.
A Messieurs les Docteurs Raphaël Bourdariat, François Mithieux, Gaëtan Singier et Patrick
Van Box Som, pour ce semestre passionnant à vos côtés.
A Monsieur le Professeur Pierre-Alain Chayvialle, vous avez suivi mon cursus d’étudiant en
médecine tout du long avec une bienveillance spontanée. Vous nous manquez !
A Monsieur le Docteur Nicolas Morel-Journel, pour m’avoir fait découvrir cette chirurgie extraordinaire et surtout pour ton amitié.
A Monsieur le Docteur Antoine Million, pour ce semestre riche d’enseignement au pavillon M.
Au Docteur Tarek Boudjelit, pour son calme et sa sagesse dont j’essayerai de m’inspirer
13 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
A mes chefs de clinique,
Le Docteur Nawal Bakrin
Le Docteur Colette Blanc
Le Docteur Kayvan Mokham
Le Docteur Damien Bléhaut
Le Docteur Albane Péchoux
Le Docteur Pierre-Olivier Thiney
Le Docteur Nellie Della Schiava
Le Docteur Virginie Pichot-Delahaye
Le Docteur Sandre Genevois
Le Docteur Nicolas Gobeaux
A mes co-internes
Xavier Promeyrat, le meilleur d’entre tous, le phlegme, l’humour, mais le sérieux aussi
Pierrot, formidable compagnon, avec ta révolte et ta fine psychologie, merci pour tes paroles
Thibaut et Vien
Thomas Tran et Paulette
Aux co-internes de vasculaire, une mention spéciale à Marie mère Denis, Pierre-Yves Belmart,
Mathieu l’Asticot et le Caporal Bonnemaison, merci pour votre solidarité.
A Laurent Villeneuve, quelle rencontre ! Ton efficacité n’a d’égale que ta sympathie. De l’année
recherche à ce travail, tu m’as énormément aidé et je t’en remercie.
A l’équipe de recherche de Lyon Sud sans qui la carcinose pourrait dormir sur ses deux nodules et
sans qui ce travail n’aurait jamais vu le jour : Peggy et Isabelle merci.
A toutes les équipes paramédicales avec qui j’ai eu le plaisir de travailler et qui sont tant dévouées
aux soins du malade, le 13, le 11, D2, l’urologie de Lyon Sud, la chirurgie de Roanne, M1, le 4A, les
soins continus de Mermoz, H3, H4 et une mention toute particulière pour l’UJOMM.
A toutes les équipes des différents bloc opératoires
A mes secrétaires préférées, toujours promptes à nous aider, Christelle, Christine, JJ et Babeth en
tête de file.
14 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
A mes proches,
A Mamie, Pépé, Jannot, Marie-Jeanne et Dédé
A mon épouse Clara sans qui je ne serai rien
A mes parents, pour m’avoir permis de naître deux fois et m’avoir transmis la passion de ce métier
A Mickaël et Lori, frère et sœur adorés, pour leur soutien permanent
A Christine, Jo, Méliné et Zadig
A Aved et Chaké, Mimi, Soso, Anaïd et Myriam
A Eliane, Jean-Louis, Cécile et Tristan pour m’avoir accepté parmi eux
A Jean-Gil et Elise, Pascal et Laurent et tous les leurs
Aux affreux Seb, Willy et Thomas : Seb pour les cours d’anglais, Willy pour le So… et Guidi pour ce
spectacle permanent
A mes amis éternels Benoît, Guillaume, GG, Soub et Carole, Thomas et Janat, Thomas et Adriana
A Anto et Marie
15 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
Primum non nocere…
16 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
TABLE DES MATIERES
Introduction
------------------------------------------------------
p 19
1. Physiopathologie
------------------------------------------------------
p 23
2. Historique des traitements du mésothéliome péritonéal
3. Aspects chirurgicaux
---------
p 24
---------------------------------------------
p 25
4. Résultats oncologiques du traitement par CRS-CHIP
---------
p 27
------------------------------------
p 28
6. La classification TNM du mésothéliome malin du péritoine ------
p 28
7. La chimiothérapie systémique du mésothéliome péritonéal ------
p 29
8. Problématique de notre étude
-----------------------------------
p 30
-----------------------------------------------------
p 31
-----------------------------------------------------
p 32
5. Principaux facteurs pronostics
9. Abstract
10 Article original
Introduction
Patients and methods
--------------------------------------------
p 33
Results
-----------------------------------------------------
p 36
Discussion
-----------------------------------------------------
p 38
Conclusion
-----------------------------------------------------
p 41
Annexes
-----------------------------------------------------
p 42
Conclusions signées
-----------------------------------------------------
p 48
Bibliographie
-----------------------------------------------------
p 50
17 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
LISTE DES ABREVIATIONS
MMP : mésothéliome malin du péritoine
CRS : cytoréduction chirurgicale / cytoreductive surgery
CHIP : chimiohyperthermie intrapéritonéale
CRS-CHIP : traitement
intrapéritonéale
multimodal
cytoréduction
chirurgicale
et
chimiohyperthermie
IP : intrapéritonéale
AMM : autorisation de mise sur le marché
CIPPI : chimiothérapie intrapéritonéale post-interventionnelle
CS : chimiothérapie systémique
NA : néoadjuvant
ADJ : adjuvant
NoC : pas de chimiothérapie systémique
HIPEC : hyperthermic intraperitoneal chemotherapy
NoHIPEC : no hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and no surgical cytoreduction
CRS-HIPEC : combined treatment
intraperitoneal chemotherapy
with
cytoreductive
surgery
and
hyperthermic
EPIC : early post-operative intraperitoneal chemotherapy
18 KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
Introduction
Le mésothéliome malin est une maladie rare et sévère qui se développe à partir des cellules
mésothéliales propres aux séreuses : plèvre, péritoine, péricarde et membrane vaginale
testiculaire.1 Le mésothéliome malin du péritoine (MMP) représente 10 à 30% de l’ensemble des
mésothéliomes.2 La nosologie le classe parmi les maladies primitives du péritoine, dites carcinoses
péritonéales primitives. Macroscopiquement, il s’agit de nodules blanchâtres isolés ou confluents
qui envahissent la cavité péritonéale en infiltrant les organes qu’ils recouvrent.3
Si différentes typologies de présentations cliniques sont décrites, les principaux signes révélateurs
sont l’ascite, les douleurs abdominales et la perte de poids. Le peu de spécificité de l’anamnèse
explique un fréquent retard diagnostic avec des atteintes d’emblée diffuses. L’histoire naturelle de
la maladie évolue rarement vers les métastases extra-péritonéales mais plutôt vers l’occlusion
intestinale mécanique et l’altération marquée de l’état général à l’origine du décès.4,5
Avec une incidence inférieure à 2 cas pour 100 000 habitants par an, le MMP affecte 2 hommes
pour une femme. L’association entre MMP et exposition à l’amiante, connue depuis les années 70
grâce aux travaux de James C Wagner, reste moins forte que pour son cousin pleural.6 Selon les
séries 10 à 30% des patients relatent un antécédent d’exposition.7 Le reste des connaissances sur
la physiopathologie, les facteurs favorisants et la biologie moléculaire du MMP est fragile, souvent
contesté d’une étude à l’autre, et, à ce jour, sans incidence positive sur la prise en charge
thérapeutique. On note toutefois un regain d’intérêt récent pour la recherche fondamentale de
cibles moléculaires.8,9
Sans traitement, les patients décèdent entre 6 et 12 mois après le diagnostic.10 La chimiothérapie
systémique permet de hisser la survie médiane à 8-14 mois dans la plupart des essais. Plus
récemment une survie médiane de 27 mois est rapportée avec l’association cisplatine-pemetrexed
chez des malades non résécables.11 Le MMP reste pour autant un modèle de carcinose
péritonéale chimiorésistante.
Ce pronostic dramatique d’une maladie à progression essentiellement abdominale a suscité de
nombreuses initiatives de traitements locorégionaux agressifs. Dès les années 50, après des
essais de radiothérapie abdominale, les oncologues administrent directement la chimiothérapie au
contact
des
nodules
tumoraux.12,13 Puis
à
partir
de
1989,
notamment
d’expérimentations chez le chien menées à Lyon par François-Noël Gilly
14
sur
la
base
et, sous l’impulsion de
Paul-Henri Sugarbaker à Washington, le concept de cytoréduction chirurgicale exhaustive (CRS)
suivie d’une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) se développe jusqu’à permettre des
survies médianes de l’ordre de 5 ans et un taux de guérison avoisinant 30%.15 Cette approche
multimodale particulièrement invasive (taux de complications autour de 40%) impose de
sélectionner finement les patients pour éviter de faire encourir ce risque iatrogène à ceux qui ne
tireraient pas bénéfice du traitement.16 Les progrès techniques et pharmacologiques, et
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
19 l’expérience acquise en centres de références permettent toutefois d’améliorer ces taux de
complications post-opératoires.17,18,19
Le paradigme du chirurgien de la carcinose est ainsi exposé : soigner une maladie au pronostic
sombre par un traitement agressif mais efficace, au prix d’une morbidité importante.
La faible incidence du MMP et la diversité des thérapeutiques utilisées rendent très difficile
l’évaluation de nos traitements selon les standards de la médecine factuelle. Pour autant, trois
avancées notables se sont enchaînées depuis 10 ans : l’uniformisation du diagnostic et de la
classification histologique,20 la réalisation d’une étude multicentrique internationale confirmant les
principaux facteurs pronostics21 et la mise au point d’une classification TNM corrélée à la survie.22
En 2004, la classification OMS définit les sous-types histologiques de mésothéliome malin:
épithélioïde diffus (le plus fréquent), sarcomatoïde et biphasique (ou mixte) et confirme que les
formes papillaires bien différenciées et multikystiques se distinguent des mésothéliomes malins
diffus par un pronostic bien plus favorable malgré un taux de récidive important. Puis la mise au
point d’un processus consensuel de diagnostic positif et différentiel a permis d’uniformiser les
pratiques.23 Cela passe par une définition précise des caractères morphologiques, des exceptions,
et surtout des critères immunohistochimiques auxquels doivent répondre les biopsies pour être
qualifiées de MMP (2 anticorps « positifs » et 2 « négatifs » notamment).24
En novembre 2008 à Lyon, l’initiative d’une étude rétrospective internationale est prise à l’occasion
de la sixième rencontre dédiée à l’oncologie du péritoine. Ainsi la plus grande cohorte de MMP
jamais publiée, comprenant 405 patients, permet de confirmer les principaux facteurs pronostiques
chez les patients traités par CRS-CHIP. Le sexe masculin, l’âge avancé, l’extension de la maladie
(évaluée par Peritoneal Carcinomatosis Index), les sous-types histologiques biphasique et mixte,
l’envahissement ganglionnaire, une cytoréduction incomplète (mesurée par le CC-score) et
l’absence de CRS-CHIP sont associés à une moins bonne survie. L’analyse recense au moins une
complication sévère chez 31% des patients avec 2% de décès post-opératoires. La survie
médiane est de 53 mois et le taux de survie à 5 ans de 47%.25
Si la CRS-CHIP a révolutionné le pronostic des patients atteints de MMP, elle reste souvent
complétée par une chimiothérapie systémique (CS). Alors que les procédures d’agréments des
drogues se sont complexifiées, avec une exigence de sécurité et de bénéfice pour les patients
inégalée, la CS du MMP échappe à plusieurs de ces règles. La rareté de la maladie et ses faibles
taux de survie rendent excessivement difficile la tenue d’essais randomisés et nécessitent d’utiliser
des procédures inhabituelles. Le choix des drogues est tiré de l’expérience acquise dans le
traitement du mésothéliome pleural alors même que les deux maladies ne partagent pas tout à fait
la même évolutivité ni la même biologie.26 Les essais, non randomisés, menés dans la population
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(CC BY-NC-ND 2.0)
20 non résécable sont de faible niveau de preuve et rapportent des gains de survie limités.27 Le cas
du pemetrexed illustre bien la complexité de cette situation. Cette drogue a fait l’objet d’un
programme d’accès hors autorisation de mise sur le marché (AMM) pour tous les patients atteints
de mésothéliomes dans le cadre d’un essai ouvert non randomisé sponsorisé par le groupe
pharmaceutique Eli Lilly©.28
En pratique clinique, la CS est utilisée dans deux stratégies radicalement différentes : l’une
curative en association à la CRS-CHIP, l’autre palliative. Dans les deux cas la CS est sous-évaluée
et les auteurs tendent parfois à éluder cette distinction.29
Une seule étude retrospective monocentrique menée par l’équipe de Marcello Deraco et portant
sur 116 patients, étudie l’influence du protocole de CS sur la survie et les complications
chirurgicales selon trois modalités : CS néoadjuvante, adjuvante ou pas de CS.30 Les auteurs ne
retrouvent pas d’association entre la chimiothérapie néoadjuvante et le niveau de cytoréduction ou
les complications post-opératoires. Les différences de survie en fonction du protocole de
chimiothérapie ne sont pas significatives mais une tendance se dessine en défaveur du régime
néoadjuvant et en faveur de l’adjuvant par rapport à l’absence de CS. Ces résultats, certes à
considérer à travers le prisme d’une étude rétrospective appellent des études complémentaires.
La prise en charge du MMP est donc un défi pour la médecine factuelle.
En France, depuis 2009, le REseau NAtional de prise en charge des tumeurs rares du PEritoine
(RENAPE), sous l’égide de l’Institut National du Cancer (INCa), organise la prise en charge
diagnostique et thérapeutique du MMP à travers des Centres Experts référencés et régulièrement
évalués, des Centres de Compétence régionaux, des structures spécialisées et un groupe de
pathologistes référents (RENA-PATH). Le recueil prospectif des données dans un registre permet
une veille épidémiologique et l’organisation d’études rétrospectives de plus grande ampleur.31
Nous avons interrogé cette base de données pour évaluer la stratégie thérapeutique globale du
MMP en France. Le premier objectif était d’étudier la répartition des patients entre le groupe traité
en intention curative par CRS-CHIP et celui traité par CS seule. Puis nous avons évalué au sein du
groupe CRS-CHIP, les résultats de survie en fonction du protocole de CS : néoadjuvante,
adjuvante, péri-opératoire et sans CS.
Sur 1617 patients inscrits dans la base RENAPE, 364 étaient atteints de mésothéliome péritonéal.
Après exclusion des mésothéliomes multikystiques, papillaires bien différenciés, de sous-type
histologique non déterminé, 228 patients persistaient. Vingt-huit étaient alors exclus de l’analyse
pour cause de données manquantes concernant le traitement périopératoire. Les 200 patients
restants sont répartis dans les groupes comme suit : 73 patients sans CRS ni CHIP (NoHIPEC), 45
patients avec CS néoadjuvante (NA), 14 avec CS adjuvante (ADJ), 20 avec CS périopératoire (PO)
et 48 sans CS associée (NoC).
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
21 Après la description des groupes, nous avons comparé les résultats de leurs survies globale et
sans récidive et analysé les facteurs pronostiques du MMP en fonction du protocole de CS.
Nous présentons ici ce travail après un bref historique des traitements et des principales études
relativent au MMP, sous la forme d’une publication rédigée en anglais telle qu’elle sera soumise au
Journal of Clinical Oncology.
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22 1. Physiopathologie
La première description d’une tumeur naissant de la plèvre remonte à 1767 avec le fondateur de
l’anatomopathologie française Joseph Lieutaud. Puis ces tumeurs sont longtemps considérées
comme secondaires au poumon et il faudra attendre le 20ème siècle pour lire les premières
publications relatives au MMP. Deux anatomopathologistes britanniques, James Miller et William
Wynn, décrivent en 1908 chez un homme ascitique de 31 ans, une tumeur maligne issue de
l’ « endothélium » du péritoine.32 L’appellation mesothéliome est finalement instituée en 1909 par
leur confrère, John Georges Adami.33
Le MMP représente 10 à 30% de l’ensemble des mésothéliomes mais sa nosologie et la
problématique thérapeutique qui en découle doivent nous faire considérer le MMP plutôt comme
une tumeur primitive du péritoine que comme le cousin du mésothéliome pleural.34
Les maladies primitives du péritoine partagent une physiopathologie commune. Les cellules
néoplasiques diffusent au sein de la cavité selon trois forces : la gravité, le mouvement
péristaltique du tube digestif et la pression négative provoquée par le diaphragme.35 L’implantation
semble ensuite obéir à deux processus : une voie transmésothéliale de colonisation de proche en
proche, par contact et invasion, et une voie translymphatique.36 Cette dernière implique un
passage de la cavité péritonéale vers l’espace sous-séreux par les stomates lymphatiques
probablement au niveau des milky spot, sortes de pelotons vasculaires, sanguins et lymphatiques,
riches en macrophages et lymphocytes et dépourvus de capsule. Ces points de passage
prédominent au niveau du grand épiploon, de l’appendice colique, de la face inférieure du
diaphragme, du ligament falciforme hépatique, du cul-de-sac de Douglas et du mésentère.37 Ces
sites anatomiques sont préférentiellement atteints dans la carcinose péritonéale, corroborant cette
théorie. Dans le MMP, l’atteinte de la cavité péritonéale est généralement diffuse et le tropisme
lymphatique se fait volontiers vers les axes iliaques et rétro-péritonéaux.38
La physiopathologie du MPM reste largement incomprise. L’amiante est un facteur de risque
reconnu. Même si l’association est moins forte que dans l’atteinte pleurale, elle est identifiée
jusque dans 33% des cas.39 Le rôle de l’erionite, du Thorotrast® et du virus simien SV40 sont
aussi évoqués avec, sur le plan moléculaire celui de la survivine40, d’autres inhibiteurs de
l’apoptose et d’une activité télomérase exacerbée.41,42 Les données sont parfois contradictoires
dans la littérature quant à l’impact de ces facteurs dans la pathogenèse du MMP.43 Malgré un net
regain d’intérêt ces dernières années, le manque de connaissances fondamentales sur la biologie
du MMP le laisse un peu à l’écart du champ des nouvelles thérapeutiques ciblées.44
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23 2. Historique des traitements du mésothéliome péritonéal
Le développement quasi-exclusivement locorégional du MMP et le peu d’efficacité de la CS, tant
sur la survie que sur les symptômes, ont donné lieu à de nombreux essais thérapeutiques centrés
sur la cavité péritonéale. Voici une brève description des principales initiatives, montrant la
progression des concepts, de la radiothérapie totale abdominale vers le traitement multimodal.
Au fil de cette revue, il faut garder à l’esprit que la discrimination des sous-types histologiques de
meilleur pronostic (mésothéliomes multikystiques et papillaires bien différenciés) n’est clairement
présentée dans les études qu’à partir des années 2000.
Parmi les premiers traitements utilisés, l’irradiation abdominale a longtemps nourri de grands
espoirs dans cette pathologie circonscrite à l’enceinte péritonéale. Initialement le procédé utilisait
de l’or radioactif avant d’associer un radiosensibilisateur à une irradiation externe.45 En 1973,
Edward Rogoff et al rapportent une série de 12 patients, 4 traités par irradiation abdominale avec
injection intrapéritonéale (IP) de P32, comparés à 8 patients traités par CS. Deux patients
présentent une survie prolongée de plusieurs années dans le groupe irradié.46 Responsable
également d’une iatrogénie importante et probablement plus difficile d’accès, la médecine
nucléaire est rapidement concurrencée par la chimiothérapie systémique.
Dès le début de l’ère de la chimiothérapie les oncologues se heurtent à des pathologies très
agressives et résistantes à leurs traitements. Ils ont alors l’idée d’appliquer directement la drogue
au contact des tumeurs. L’objectif est d’augmenter la concentration locale, pour atteindre la
cytotoxicité, sans augmenter la concentration générale responsable des effets secondaires. Ainsi
se développent les premiers essais selon deux voies d’administration: par la vascularisation
terminale avec la chimiothérapie intra-artérielle hépatique47-48 et l’isolation-perfusion de membres
atteints
de
mélanome49,
et
intracavitaire (intrapéritonéale
50
l’administration
par
contact
direct
avec
la
chimiothérapie
ou intrapleurale).
Ainsi des agents alkylants de type moutarde azotée51, la doxorubicine52 et le 5-fluorouracil53 sont
parmi les premiers utilisés en IP, dès les années 50, avec un taux de contrôle de l’ascite atteignant
40 à 80%. Les résultats initiaux ne permettent pas d’améliorer la survie mais sont efficaces, sans
être spectaculaires, sur les épanchements. Même si ce résultat tient plus à l’effet sclérosant de la
drogue au contact du mésothélium qu’à une réduction tumorale, les chercheurs y voient la preuve
que le principe général est valable et que des améliorations techniques et pharmacologiques
doivent permettre d’obtenir des résultats sur la survie.
Deux concepts s’opposent alors : une forte concentration dans un petit volume permet d’obtenir de
la sclérose et l’amendement de l’épanchement tandis qu’une petite concentration dans un grand
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
24 volume avec une exposition prolongée recherche un effet antinéoplasique. A la fin des années 80,
les premières études évaluant la chimiothérapie IP rapportent des taux de réponse supérieurs à
50% et quelques rémissions même si les protocoles sont très hétérogènes. Markman et al
présentent en 1992 une série de 19 patients traités par cisplatine +/- mitomycine C IP avec une
survie médiane à 9 mois mais 21% de patients vivants à 3 ans.54 Les auteurs rapprochent la faible
pénétration en profondeur du cisplatine, de l’ordre de 2 mm55, et les mauvais résultats obtenus
lorsque persistent des masses tumorales. Ils suggèrent alors qu’associer réduction tumorale
chirurgicale et chimiothérapie IP devrait être bénéfique. La technique avait par ailleurs été décrite
en 1980 par JS Spratt et al pour traiter un pseudomyxome péritonéal.56
Parallèlement, en 1971 le modèle de Goldie-Coldman décrit le mécanisme d’apparition de la
chimiorésistance au sein d’une tumeur néoplasique comme un phénomène inéluctable à partir d’un
certain volume tumoral : 1 ml pour une tumeur constituée d’1% de cellules néoplasiques.57 Si l’on
décline ce raisonnement à la CP, faite de multiples tumeurs de tailles variables et mal
vascularisées, on peut en déduire qu’une résection mécanique est indispensable à la guérison.
Outre un rapprochement physique du système capillaire, la mise à nue des cellules dormantes des
couches profondes tumorales, moins chimiorésistantes par nature, aurait pour effet de réactiver
leur cycle cellulaire et ainsi de les rendre sensibles aux agents cytotoxiques dans la phase
immédiate suivant la résection.58
D’autres études menées chez l’animal tendent à montrer que l’hyperthermie favorise la pénétration
intracellulaire de la drogue et apporte un effet cytotoxique par elle-même.59
Ainsi le concept de thérapie multimodale de la carcinose péritonéale se dirige progressivement
vers
l’association
d’une
cytoréduction
exhaustive
immédiatement
complétée
par
une
chimiohyperthermie IP. La technique est incarnée par Paul-Henri Sugarbaker qui se place comme
le fer de lance des différentes innovations qui suivront.
3. Aspects chirurgicaux
Cet historique permet de comprendre que ce traitement multimodal est propice à une amélioration
continue de ses résultats tant son rationnel est solide et les variables d’ajustement nombreuses :
technique chirurgicale, protocole de CHIP et pharmacologie.
Très vite, la nécessité d’une cytoréduction la plus aboutie possible s’impose comme l’un des
principaux facteurs pronostics.60 L’exérèse de chaque partie dont le péritoine est atteint permet
d’éradiquer la maladie macroscopique en libérant tous les espaces de la cavité péritonéale pour
permettre l’action directe de la drogue.
Le geste fondamental est la péritonectomie, telle qu’initialement décrite par PH Sugarbaker.61
Après une exploration scrupuleuse, une cytoréduction pour carcinose implique systématiquement
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
25 une omentectomie totale, éventuellement associée à une splénectomie. Ensuite elle peut
concerner, en fonction de l’atteinte et du type tumoral, le péritoine des coupoles diaphragmatiques,
celui de la paroi abdominale, la capsule de Glisson, le cul-de-sac de Douglas et la bourse
omentale souvent associée à une cholécystectomie. Les résections complémentaires du tube
digestif (colectomie, pelvectomie, gastrectomie, résection de grêle) dépendent de l’atteinte
macroscopique constatée lors de l’exploration et de certaines limites dictées par le pronostic
fonctionnel.
L’exhaustivité de la cytoréduction est un facteur pronostic majeur. Cela implique une détermination
à repousser les limites de la résécabilité et son corollaire : une sélection attentive des patients pour
prévenir une morbi-mortalité inutile. Deux outils ont donc été façonné pour standardiser et évaluer
les indications chirurgicales : l’un pour quantifier la dissémination des lésions et l’autre pour codifier
le degré de CRS.
Le Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) permet d’évaluer la diffusion de la carcinose en séparant
l’abdomen en 13 régions et cotant leur atteinte de 0 à 3 en fonction de la taille des nodules : moins
de 0,5 cm, de 0,5 à 5 cm et plus de 5 cm ou lésions confluentes. Le total donne un score sur 39.62
Le CC-score définit l’importance de la maladie résiduelle en fin de CRS comme suit : CC-0 : pas de
maladie résiduelle macroscopique, CC-1 : nodules résiduels ≤ 2,5 mm; CC-2 indique un résidu
tumoral entre 2,5 mm et 2,5 cm et CC-3 un résidu de plus de 2,5 cm ou des nodules confluents
persistants.
La CRS-CHIP est donc techniquement exigeante amenant plusieurs auteurs à étudier la courbe
d’apprentissage en chirurgie de la carcinose. Yan et al ont comparé deux groupes de 70 patients
sur 2 périodes (1997-2004 et 2004-2006) et mis en évidence une nette diminution de la morbidité
sévère dans le groupe le plus récent avec plus de PCI plus élevés mais sans différence de CCscore. La mise en place d’un protocole d’adaptation des doses de chimiothérapie dans le
deuxième groupe relève plus d’un apprentissage global du centre et améliore aussi les résultats de
morbidité, pondérant quelque peu ces résultats.63 Parallèlement, Smeenk et al ont rapporté des
résultats équivalents en terme de complications avec une courbe d’apprentissage qui atteint son
pic à 130 procédures.64 Ces deux études s’accordent pour démontrer que l’expérience permet de
réséquer des carcinoses plus étendues avec la même exhaustivité mais une morbidité moins
importante. Elles n’ont pu mettre en évidence d’effet sur la survie par probable manque de
puissance statistique.
Chua et al ont relativisé la réputation de traitement trop agressif de la CRS-CHIP en mettant en
évidence notamment une différence entre les centres de référence et les autres à travers une
revue de la littérature. La mortalité passe de 0-17% à 0,9-5,8% et la morbidité sévère de 0-52% à
12-52% dans les centres de référence. Ils comparent de plus ces résultats à ceux aussi très élevés
de la duodénopancréatectomie céphalique pour adénocarcinome du pancréas en les mettant en
perspective avec les gains de survie respectifs, bien meilleurs dans la carcinose.65
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
26 La CHIP est pratiquée selon deux principales modalités : à ventre ouvert (technique du coliseum)
ou à ventre fermé. Chacune a ses avantages (distribution homogène et exposition de toutes les
surfaces en ouvert ; meilleure pénétration intratumorale, moindre déperdition thermique et absence
d’exposition du personnel aux cytotoxiques à ventre fermé), et ses inconvénients (exposition du
personnel et déperdition thermique versus circuit préférentiel et inhomogénéité à ventre fermé).
Aucune technique n’a démontré sa supériorité.66
D’autres variations existent dans la température, la durée du bain et le soluté utilisé pour
transporter la drogue sans différences de résultats clairement définis.
Certaines équipes procèdent à des administrations de chimiothérapie en IP les jours suivants la
CRS-CHIP : il s’agit de la CIPPI (chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire immédiate) ou
EPIC (early postoperative intraperitoneal chemotherapy). Les résultats de la littérature sont
discordants et dans le cas du MMP, les données sont souvent mélangées au sein d’études
rétrospectives ne permettant pas de déterminer la part de chaque traitement dans le résultat.67,68
4. Résultats oncologiques du traitement par CRS-CHIP
Comme mentionné précédemment la survie des patients atteints de MMP a radicalement changé
avec l’avènement de la CRS-CHIP. Plusieurs revues de la littérature retranscrivent ces résultats.
Yan et al en 2006 rapportent l’analyse de 240 patients inclus dans 7 études avec une survie
médiane de 34 à 92 mois et une survie à 5 ans de 29 à 59%. La morbidité varie entre 25 et 40% et
la mortalité entre 0 et 8%.69
Baratti et al en 2011 analysent 14 études incluant 427 patients et soulignent que la survie médiane
évolue de 31-34 mois dans les premiers essais vers 92-100 mois dans les plus récents.70
Enfin Helm et al ont récemment mené une méta-analyse portant sur 20 articles avec 1047 patients,
qui met en évidence une médiane de survie de 19 à 92 mois avec une survie à 5 ans estimée à
42%. Alors que la CIPPI et les régimes incluant du cisplatine semblent apporter un bénéfice, les
auteurs relativisent ces résultats en insistant sur la nécessité d’homogénéiser les données pour
augmenter la puissance de futures méta-analyses.71
La CRS-CHIP a donc révolutionné le pronostic du MMP au prix d’une morbi-mortalité majeure qui
impose une sélection exigeante des patients, sur la base de facteurs pronostics.
KEPENEKIAN
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27 5. Principaux facteurs pronostics
Utilisé en routine dans les centres experts en carcinose, le traitement du MMP par CRS-CHIP a fait
l’objet de nombreuses publications pour évaluer ses résultats et déterminer ses facteurs prédictifs
de survie. Les principales études sont résumées dans le tableau 1. La faible incidence du MMP
contraint à des études rétrospectives de faible niveau de preuve dont il faut extrapoler les résultats.
De plus il existe une grand hétérogénéité dans les données (inclusion de formes borderline,
adjonction de CIPPI, différences dans l’évaluation de la maladie résiduelle et des complications)
qui compliquent l’organisation de méta-analyses.
Comme nous l’avons mentionné, l’étude multicentrique publiée en 2009 rapporte la plus grande
cohorte et constitue probablement le meilleur point de comparaison.72 Quatre facteurs sont
associés à la survie de manière indépendante : le sous-type épithélial, l’absence d’envahissement
ganglionnaire, un CC-score à 0 ou 1 et le traitement par CHIP.
D’autres facteurs de bon pronostic ressortent suivant les études (le jeune âge au diagnostic, le
sexe féminin, un compte mitotique bas) mais il est difficile de pondérer chacun de ces facteurs
dans l’optique d’une décision thérapeutique telle une indication de chirurgie ou de chimiothérapie.
6. La classification TNM du mésothéliome malin du péritoine
Dans la plupart des cancers, la classification TNM, en permettant de graduer le pronostic de la
maladie, sert de base de réflexion pour l’élaboration d’une stratégie diagnostique adaptée. En
2011, Yan et al ont publié un nouveau TNM. Le T correspond au PCI (T1 : PCI 0 à 10 – T2 : PCI
11 à 20 – T3 : PCI 21 à 30 et T4 : PCI 31 à 39), l’envahissement ganglionnaire et le statut
métastatique étant conventionnels. L’intérêt est de déterminer des stades corrélés à la
survie comme l’indique le tableau 2.
Stade
Tumor
Node
Metastasis
Survie globale à 5 ans
I
T1
N0
M0
87 %
II
T2-3
N0
M0
53 %
III
T4
N0-1
M0-1
29 %
T1-4
N1
M0-1
T1-4
N0-1
M1
Tableau A. Stades selon la classification TNM du MMP
73
Cet outil est indispensable dans l’optique d’une comparaison et d’une harmonisation des pratiques,
notamment pour les indications de chimiothérapies systémiques.
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(CC BY-NC-ND 2.0)
28 7. La chimiothérapie systémique dans le traitement du mésothéliome péritonéal
Le MMP est une maladie chimiorésistante. Depuis les années 50 la survie avec les différents
protocoles de CS n’a pratiquement pas augmenté. En 2003, une étude de phase III a mis en
évidence, pour la première fois, un avantage de survie chez les patients atteints de mésothéliome
pleural avec une association de pemetrexed et cisplatine par rapport au cisplatine administré en
monothérapie. La survie médiane passe de 9,3 à 12,1 mois (P = .02).74 Le pemetrexed est alors un
nouvel anti-folate multi-cible qui inhibe la dihydrofolate reductase, la thymidilate synthase et la
glycinamide ribonucleotide formyltransferase.75 L’adjonction systématique de folates et de vitamine
B12 permet d’en limiter les effets myélosuppresseurs.
Dès la clôture de cette étude, ce résultat encourageant a suscité aux Etats-Unis la demande de
patients atteints de MMP de pouvoir bénéficier de cette nouvelle drogue avant l’AMM. Le
laboratoire Eli Lilly© a alors mis au point avec la Food and Drug Administration (organisme de
sécurité sanitaire américain) un programme d’accès privilégié pour cette drogue en cours
d’évaluation (investigational new drug – IND) jusqu’à l’obtention de l’AMM: c’est l’expended access
program (EAP) qui démarre en mai 2002 sous la forme d’un essai ouvert non randomisé.
En 2005 les premiers résultats sont publiés : l’EAP inclus, à travers 462 établissements, 1096
patients dont 98 sont atteints de MMP. Après un avenant au protocole, en janvier 2013, l’étude
compare globalement l’association pemetrexed-cisplatine chez les patients naïfs de CS au
pemetrexed seul chez les autres. La médiane de survie est à 13,1 mois dans le groupe
pemetrexed-cisplatine et 8,7 mois dans l’autre avec jusqu’à 82% de données censurées. Le taux
de réponse selon les critères RECIST (réponse complète + partielle + stable) est de 71,2% mais
évaluée sur seulement 73 patients. Les complications sont recensées au sein d’une base de
données, commune à toute la cohorte de l’EAP et tenue par Eli Lilly©, sur la base des déclarations
des investigateurs, sans différenciation de l’origine péritonéale ou pleurale du mésothéliome. Les
taux d’effets adverses sont donc ceux de l’EAP et non ceux de la population présentée.76
En 2008, Simon et al rapportent les résultats d’une étude multicentrique de phase II évaluant le
pemetrexed associé à la gemcitabine dans le traitement du MMP non résécable chez 20 patients
naïfs de traitement, sur la base de données fondamentales obtenues dans l’adénocarcinome
pancréatique. La survie médiane est alors la meilleure rapportée pour les MMP traités par CS
exclusive avec 26,8 mois. La survie globale à 2 ans et le taux de réponse sont de 50,0%. Toutefois
ce protocole est responsable d’une morbidité importante avec 60% de neutropénie de grade 3 à 4,
10% de neutropénie fébrile et d’une mortalité de 5%.77
Puis en 2009, Carteni et al présentent 3 groupes issus de la cohorte de l’EAP. Sur 109 patients
atteints de MMP (45% naïfs de CS), 37 sont traités par pemetrexed et cisplatine, 34 par
pemetrexed et carboplatine, et 38 par pemetrexed en monothérapie. La répartition se fait
essentiellement selon l’état général du patient. La survie globale à 1 an est de 47,4%. La survie
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
29 médiane est de 10,3 mois dans le groupe pemetrexed et non atteinte dans les 2 autres mais sans
significativité statistique. Lors du suivi, 81% des patients développent une toxicité hématologique
de grade 3 à 4 (essentiellement des neutropénies) dont 39% un effet secondaire grave. Les
auteurs concluent que le pemetrexed est actif sur le MMP et globalement bien toléré. 78
La nouvelle génération de thérapeutique ciblée apporte déjà des bénéfices nets dans plusieurs
néoplasies.79 Le MMP reste un peu à l’écart à la fois par manque de cibles et parce que les
premiers résultats d’études fondamentales sont peu encourageants.80 Le regain d’intérêt récent
pour la recherche fondamentale de la biologie du MMP sera probablement à l’origine de nouvelles
pistes thérapeutiques.
8. Problématique de notre étude
Les caractéristiques du MMP rendent donc difficilement évaluable sa prise en charge
thérapeutique. Cette difficulté est majorée par la double présentation de la maladie : une atteinte
accessible au traitement multimodal à visée curative, ou une maladie non résécable relevant d’une
prise en charge palliative. Les études se concentrent soit sur la chimiothérapie systémique en
situation non curative, soit sur l’évaluation de la CRS-CHIP.
A l’orée de ces éléments nous avons donc analysé l’ensemble de la cohorte de MMP de la base
RENAPE après une sélection stricte sur le sous-type histologique. Le premier objectif était
d’étudier la répartition et les points de divergence entre ces deux populations. Le deuxième objectif
était d’évaluer les différents protocoles de chimiothérapie systémique en adjonction à la CRS-CHIP
en terme de survie globale et sans récidive.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
30 Malignant Peritoneal Mesothelioma: Doe’s Comprehensive Treatment Should Include
Perioperative Chemotherapy?
Multi-Institutional Experience
Vahan Kepenekian1,2, François-Noël Gilly1,2, Evelyne Decullier1, Emilie Durand1, Dominique Elias,
Marc Pocard, Sylvie Isaac1, François Quenet, Laurent Villeneuve1, Olivier Glehen1,2 and RENAPE
network
1
Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon Sud, Service de Chirurgie Digestive et
Oncologique, Pierre-Bénite.
2
EMR 3738, Université Claude Bernard Lyon 1
Corresponding author: Vahan Képénékian, Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier Lyon Sud,
Service de Chirurgie Digestive et Oncologique, Chemin du Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite,
France; e-mail: [email protected].
Purpose: Diffuse malignant peritoneal mesothelioma (DMPM) is a severe disease with mainly
locoregional evolution. Only cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy
(CRS-HIPEC) offers chances of cure. The aim of this study was to evaluate the prognostic impact
of perioperative systemic chemotherapy (CT) strategies on survival results in DMPM patients
treated with CRS-HIPEC, through a multi-institutional database: the french RENAPE network.
Patients and Methods: From 1991 to 2014, 200 DMPM patients were treated on in 20 tertiary
centers. Data were collected prospectively. Seventy-three patients (25%) were treated with CT
alone and 127 (75%) underwent CRS-HIPEC: 14 with adjuvant chemotherapy (ADJ), 45 with
neoadjuvant (NA), 20 with perioperative (PO), and 48 without any SC (NoC). Mean peritoneal
cancer index (PCI) was 20 (SD, 8) in HIPEC group.
Results: Without CRS-HIPEC, median survival was 17.4 months, whereas it was 61.3 months in
CRS- HIPEC group (P < .001). Median survival was not reached in PO. It was 82, 39 and 82
months in ADJ, NA and NoC subgroups respectively (P = .057). There were 41% of severe
complications in HIPEC group. NA did not influence postoperative data. Two prognostic factors
were independently associated with poorest survival in the multivariate analysis: NA treatment (P =
.018) and cytoréduction scores of CC-2 or CC-3 (P = .025).
Conclusion: Our results confirmed the positive prognostic impact of CRS-HIPEC in DMPM
patients. ADJ seems to improve survival whereas NA appears to have a negative impact. NA
shouldn’t delay CRS-HIPEC when CC-O/1 is achievable. A prospective controlled study is needed
to confirm these results.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
31 Diffuse Malignant Mesothelioma : Doe’s comprehensive treatment
should include perioperative chemotherapy ?
Introduction
Diffuse malignant peritoneal mesothelioma (DMPM) is a rare and aggressive disease firstly
describe by Miller and Wynn in 1908.81 It arises from the cell lining of the peritoneum and is
characterized macroscopically by thousands of whitish tumor nodules of variable size that may
coalesce to form plaques or masses or that may layer out to uniformly cover the entire peritoneal
surface. DMPM represents 25 to 30% of all mesothelioma.82,83 We know for several decades that
asbestos may cause peritoneal mesothelioma,84 in addition to the pleural form of the disease,
which is thought to be the main reason explaining the sex ratio.85 Other risk factors are likely to be
involved in its etiology (erionite, Thorotrast, simian virus 40 infection) but with less evidence
meaning that the pathogenesis remains largely unknown.86
The DMPM incidence rates in industrialized countries range from 0.5 to 2 cases per million in men
and from 0.2 to 2 in women.87 This explains the difficulty of conducting powerful analysis about this
disease. Most frequent telltale signs are ascites and abdominal pain, usually present with
advanced disease. DMPM’s evolution is almost exclusively locoregional with rare extra-peritoneal
metastasis involvements. Patients die from intestinal obstruction or terminal starvation88.
Without specific treatment death occurs in 6 to 12 months89. Many therapeutics have been tested
to improve this results, based on the principle that a loco-regional aggressive treatment could
control the disease90,91,92,93. Among best regimens, cisplatin and pemetrexed based chemotherapy
as solitary therapy has poor tumor response rates and negligible improvement in overall survival in
contrast with its use for pleural mesothelioma94.
Thus, the best oncologic outcomes are now obtained with the association of exhaustive surgical
cytoreduction (CRS) and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). Many protocols exist
but the rational is common to all peritoneal surface malignancies (PSM): eradicate by surgery all
the macroscopic disease and thereafter apply loco-regional chemotherapy, usually heated95,96,97.
With this comprehensive treatment, the survival rises up to 50 months with 30% of recovery in best
series98,99. This is achieved only in selected patients, at the expense of moderate to high
perioperative morbidity and mortality.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
32 Moreover, three major steps have been got over these last years. Firstly, histologic diagnosis
obeys now to a clear referential and difficult differential diagnosis could be finalized in expert
centers100,101. Malignant histological subtypes are well defined: epithelioid, sarcomatoid and
biphasic or mixed. Multicystic and tubulo-papillary mesothelioma are considered as welldifferenciated border-line subtypes with a far better prognosis despite high recurrence rates102.
Secondly, the report of an international multicentric study draw up a CRS-HIPEC outcomes
synthesis and established, with an higher level of evidence, the prognosis factors103. Finally, the
DMPMP TNM staging system definition, correlated with survival104, is a basis for future comparable
studies.
Systemic chemotherapy (CT) evaluation is hell in DMPM patients because of disease rarity and
aggressiveness105. As a consequence, there is a lack of scientific evidence on this topic. Most of
protocols are transferred from those applied in pleural mesothelioma, unless we know there are
many clinical and biological differences106,107,108. The few studies available were led in non operable
patients of bad prognosis, without randomization109. Nevertheless CT is part of comprehensive
treatment and should be evaluated in this feature. In DMPM curative strategy, CRS-HIPEC
occupies the main place and CT is used rather to downstage disease, consolidate surgery result or
is not used at all. Criteria remain center-dependent and ill-define although made of common sense.
We attempted to evaluate DMPM treatment strategies through a national multi-institutional register
prospectively recorded. The primary end point was to evaluate the proportion of patients eligible to
the curative comprehensive treatment. The secondary endpoint was the assessment of
perioperative chemotherapy survival results.
Patients and Methods
All the patients included in the present study were treated according to a protocol approved by the
institutional ethics committee of each center and signed a written informed consent form. Data for
the present analysis were collected from the RENAPE (National referral center for rare peritoneal
malignancy) prospective database. Some of these patients were reported before110.
RENAPE Database - Study Population
RENAPE database included 1617 patients with peritoneal carcinomatosis, of whom 364 were
DMPM. In order to limit bias du to retrospective works, we choosed to strictly select on histologic
subtypes. All multicystic and well-differenciated papillary mesothelioma, peritoneal spread from
primary pleural mesothelioma and unknown histologic subtypes were excluded. Furthermore 18
patients with no information concerning perioperative treatment were also excluded. We finally
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
33 enrolled 200 consecutive patients, treated on between August 1991 and April 2014 in 20
institutions. On this cohort, 73 had no CRS, no HIPEC and no early post-operative intraperitoneal
chemotherapy (EPIC) defining the NoHIPEC group. The HIPEC group, by intention-to-treat
principle, included 127 patients: 112 treated by CRS and HIPEC, 3 by HIPEC and EPIC and 12
only by CRS. HIPEC group was divided into four sub-groups according to the CT regimen. Fortysix patients had neoadjuvant chemotherapy (NA), 14 had adjuvant CT (ADJ), 20 had perioperative
CT (PO) and 48 patients had no CT (NoCT).
A standard data form was created to retrieve relevant information on clinical, pathologic and
treatment-related data, to constitute the database.
Operative treatment
Eligibility criteria for combined treatment included: histologically proven DMPM, age ≤ 80, Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG)111 performance status (PS) ≤ 2; no significant comorbidities;
no extraperitoneal metastases detected; and peritoneal disease amenable to potentially complete
cytoréduction at preoperative radiological assessment.
Among all the data available we selected for this study clinical data (sex, age, American Society of
Anesthesiologist (ASA) score, PS, deterioration of the general status, body mass index (BMI),
abdominal distension, CA125 level, extent of prior surgical intervention, prior CT and period of
surgery: before or after 2005); pathologic data (histopathologic subtype, presence of lymph node
metastasis and of extra-abdominal metastasis, peritoneal cancer index (PCI), and completeness of
cytoreduction); and treatment-related data (duration of surgery, duration and type of HIPEC, grade
III-IV morbidity according to Clavien-Dindo classification,112 postoperative mortality, duration of
hospital stay, and CT regimen). Perioperative mortality was defined as any death that occurred
during the same hospital admission or within 90 days after surgery. These variables were included
in the subsequent data analysis, because they have been found to have significant prognostic
values in other studies or because they may have potential clinical implications for patient
management. Because of too high heterogeneity between centers we choosed to not include
immunohistochemical data.
The volume and extent of the tumor deposits were recorded prospectively by using the PCI.113 This
assessment combines lesion size (0 to 3) with tumor distribution (abdominal-pelvic region, 0 to 12)
to quantify the extent of disease as a numerical score (PCI of 0 to 39).114 Peritonectomy was
performed only at the sites of disease involvement with intent to remove all intraperitoneal tumor
deposits together with involved peritoneum. CRS was performed according to techniques by
Sugarbaker, as described previously.115 In short, peritonectomy procedures include total anterior
parietal peritonectomy, omentectomy with or without splenectomy, right and left subphrenic
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
34 peritonectomy, pelvic peritonectomy, and lesser omentectomie with or without cholecystectomy.
Sites and volumes of the residual disease after CRS also were recorded prospectively by using the
completeness of cytoreduction (CC) score.116 A score of CC-0 indicated no visible evidence of
disease; CC-1 indicated residual tumors ≤ 2.5 mm in diameter; CC-2 indicated residual tumors
between 2.5 mm and 2.5 cm in diameter; and CC-3 indicated residual tumors greater than 2.5 cm
in diameter or a confluence of tumor nodules present at any site.
HIPEC was conducted either with open or closed-abdomen technique, with a common intraabdominal target temperature at 42-43°C. Duration was either 30, 60 or 90 minutes. Most of
chemotherapy regimens used were: cisplatin (CDDP-25 mg/m2/l) with mitomycin-C (3.3 mg/m2/l) or
with doxorubicin (15.25 mg/l of perfusate); or oxaliplatin alone (460 mg/m2) or with irinotecan (360
mg/m2 both). HIPEC procedures are summarized in table 1.
EPIC was performed during the five first postoperative days, either with mitomycin C (10 mg/m2) or
paclitaxel (20 mg/m2).
It is acknowledged that there were variations in intraperitoneal chemotherapy exposure techniques
(ie, open or closed), drugs used, and duration. However, all centers shared the two most important
concepts in peritoneal carcinomatosis treatment rationale: maximal CRS to remove macroscopic
disease, and intraperitoneal chemotherapy delivered immediately after CRS to eradicate residual
microscopic disease.
Systemic chemotherapy
The different chemotherapy regimens used are summarized in table 1. Preoperative chemotherapy
was performed most of the time in a reduction of tumor volume intent in patients with dubious
resectability, or it was administered before referring patients to expert centers. There were no
standardized algorithms for the adjuvant chemotherapy indication. It was related to per-operative
findings and histologic results but although question of center’s strategies. In each centers,
decisions were made according to a multidisciplinary meeting with at least one PSM surgeon, one
oncologist, one pathologist and one radiologist.
All patients underwent post-operative follow-up. Physical examination, thoracic/abdominal CT-scan
and marker measurements were performed three-monthly during the first 2 years and six-monthly
thereafter. Postoperative disease progression was confirmed by surgical or CT-scan/ultrasoundguided biopsy.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
35 Statistical Considerations
The data were reported on an intention-to-treat basis: in HIPEC group, all patients selected for the
combined procedure, irrespective of HIPEC/EPIC administration, were included. The analysis was
adjusted on centers.
In the first part we compared NoHIPEC and HIPEC groups. In the second part we evaluated
oncological and postoperative outcomes in NA, ADJ, PO and NoCT groups.
Perioperative mortality was included in the overall survival analysis. Overall and progression-free
survivals (OS and PFS) were used as primary end points, which were determined from the time of
surgery. Survival analyzes were performed by using the Kaplan-Meier method and were compared
by using the log-rank test. For multivariate analysis, a Cox proportional hazards model with forward
stepwise selection of covariates and with entering and removing limits of P < .20 and P > .05 was
used. All statistical analyses were performed with the Statistical Package for Social Sciences for
Windows (Version 17.5; SPSS GmbH, Munich, Germany). A significant difference was defined as
P < .05.
Results
HIPEC Versus NoHIPEC Groups
Between October 1991 and April 2014, 200 patients were referred into 20 referral centers in
France with an epithelioid or sarcomatoid or biphasic type of DMPM. Five centers treated more
than 10 patients each: 140 patients in total (70%). Among the entire cohort, 127 patients (63%)
were judged preoperatively to be candidates for the combined treatment. The follow-up was
complete in 154 patients (77%). The median follow-up period was 59 months (range, 43 to 68
months) in HIPEC group, and 15 months (range, 6 to 44 months) in NoHIPEC group. The mean
age at the time of diagnosis was 58 years (standard derivation [SD], 12). There were 111 men
(56%) and 89 women (44%).
Table 2 and 3 summarize patients characteristics. In NoHIPEC group, patients were older (55
versus 62 years, P = .006), presented with more deterioration of general status (36% versus 11%,
P = .005). No patient reported history of CRS, wherease 27% of HIPEC patients already benefited
from CRS (P < .001). There were no differences for other clinical data and patients similarly
distributed into the two periods of treatment (P = .3418).
In NoHIPEC group, mean PCI was higher (29 (SD, 9) versus 20 (SD, 8), P = .002),
biphasic/sarcomatoid subtype was more represented (16% versus 9%, P = .127), mean hospital
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
36 stay was shorter (14 versus 24 days, P = .001) and post-operative mortality rate was higher (17%
versus 3%, P = .010). The major complication rates were 41% in HIPEC group and 29% in the
other without significant statistical difference (P = .838).
Thirty-four percent of NoHIPEC patients were treated on with pemetrexed-based CT while data
were not available in 47% of the group. In HIPEC group, patients hab pemetrexed-based regimen
in 61% of cases and gemcitabine-based in 18%.
The median overall survival was 61 months in HIPEC group, 10 months in NoHIPEC group (P <
.001). The 5-year OS rates were 53% and 22% in the HIPEC and NoHIPEC groups respectively (P
< .001) (Fig 1). The median PFS was 17 and 0 months in the HIPEC and NoHIPEC groups (P =
.001) and the 5-year PFS rates were 28% and 17%, respectively (P = .001). All survival results are
reported in table 4.
Perioperative Systemic Chemotherapy Groups
There were no significant differences between NA, ADJ, PO and NoC groups in terms of sex, age,
period of treatment, ASA score, PS, deterioration of general status, BMI, abdominal distension,
metastatic status, CA125 level, extent of prior surgery, repartition of peritoneal treatments. Major
postoperative morbidity, 90-days mortality and duration of hospital stay were neither different
between these subgroups.
The mean PCI was lower in PO group (16 (SD, 8)) comparatively to others (21, 19 and 22 in NA,
ADJ and NoC groups respectively) but difference was not significant (P = .116). NA and NoC
groups showed a higher part of CC-2/3 (20% and 27% respectively, P = .010). Biphasic or
sarcomatoïd histologic subtypes concerned 21%, 11%, 5% and 6% of patients in ADJ, NA, PO,
and NoC groups, respectively (P = .081).
Surgery was shorter in NoC group: 328 minutes (SD, 105) versus 384 (SD, 106), 446 (SD, 74) and
448 (SD, 121) in NA, A and PO groups, respectively (P = .013). There were no differences in type
of HIPEC and drug regimen used IP. Oxaliplatin was more used in PO group while NoC patients
were treated in preference with cisplatin-based HIPEC but it wasn’t significant (P = .652).
Pemetrexed-based regimen were used in 60%, 64% and 50% of NA, ADJ and PO patients, and
gemcitabine-based regimen were used in 11%, 14% and 25% in the same groups respectively.
Perioperative Systemic Chemotherapy: Survival Outcomes
The overall median survival was 39, 82, not reached and 82 months, the 5-year OS rates were
41%, 75%, 62% and 56% and the 10-year OS rates were 15%, 0%, 62% and 28% in NA, ADJ, PO
and NoC groups respectively (P = .057) (Fig 2). As showaed in table 5, univariate analysis
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
37 identified 4 significant prognostic variables associated with improved overall survival: lower PCI (P
= .007), ASA score ≤ 2 (P = .007), CC-0 or CC-1 (P = .035), absence of neoadjuvant
chemotherapy (P = .021). The remaining 12 prognostic variables were not statistically significant,
notably lymph nodes metastasis (P = .379), epithelial subtype (P = .877) and administration of
adjuvant chemotherapy (P = .248). Two prognostic factors were independently associated with
improved OS in the multivariate analysis: CC-score of 0 or 1 (hazard ration {HR}, 2.609; 95% CI,
1.127 to 6.036; P = .025) and absence of neoadjuvant chemotherapy (HR, 2.487; 95% CI, 1.167 to
5.300; P = .018).
The overall PFS was 13, 17, 28, 13 months and 5-year PFS rates were 43%, 75%, 65% and 58%
in NA, ADJ, PO and NoC groups respectively (Fig 3). Univariate analysis identified younger age (P
= .015), lower PCI (P = .007), complete cytoreduction (P < .001), a treatment period anterior to
2005 (P = .030) and administration of adjuvant CT (P = .014) as variables associated with
improved survival. The affectation in a treatment group is also associated with survival: favorably
for perioperative and adjuvant chemotherapy, unfavorably for NA and NoC groups. After multivariate
analysis, only CC-0 or CC-1 score (HR, 9.474; 95% CI, 4.383 to 20.482; P < .0001) were
independently associated with PFS.
Post-operative results
Forty-seven patients (41%) in HIPEC group suffered from grade III to IV postoperative
complications. Four patients required at least one reoperation (11%). Grade II/IV complications
occurred in 40% of patients with neoadjuvant treatment and 39% in patients without (P = .713).
Ninety-days mortality rates were 3% and 4% (P = .405) and CC-0/1 rates were 78% and 87% (P =
.650) with or without preoperative CT.
Discussion
Peritoneal carcinomatosis was considered as a therapeutic impasse until aggressive loco-regional
treatments were developed. The association of CRS and HIPEC achieves progressively to be
considered as the best alternative in these prognosis-less situations.117 The low incidence of
DMPM renders difficult the conduction of randomized trial. This being, most studies proved that the
best oncological outcomes are obtained with CRS-HIPEC.118,119,120,121,122,123,124,125 Only selected
patients are eligible to this treatment. Mainly for 3 reasons: the extensiveness of the disease
(complete cytoreduction non achievable), comorbidities leading to anesthetic contraindications
(ASA score too high) and the accessibility of such an expensive and technically challenging
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
38 treatment. Miura et al126 reported, through the Surveillance, Epidemiology, and End Results
database, that on 1591 DMPM patients, between 1973 and 2010, 611 (38%) were treated with
surgery. The analysis by five years period showed a trend to the increase of surgery part with 57%
of patients operated on between 2006 and 2010.
According to RENAPE database, between 1991 and 2014, 64% of patients referred with highgrade DMPM were treated with a curative intent. If we assume that all the peritoneal mesothelioma
patients over this period were not collected, we do not have a precise idea of which part of them
were or not fit for CRS-HIPEC. Otherwise, the hundred percent cost coverage by Social Security in
France could also explain some of this difference as suggested by remarks from Yan et al
explaining that du to limit funding, only one patient per week could benefit from CRS-HIPEC in St
George Hospital, Sidney.127
Long survivors are known for a long time128,129 but Baratti et al demonstrated that 44% of CC0/1
patients achieved cure, defined as seven-year actual survival after cytoreduction.130 Furthermore
they showed that iterative CRS-HIPEC is beneficial in terms of survival in recurrent patient if PS ≤ 2
and time to progression < 9 months.131 In this study, in HIPEC group, 7- and 10-year OS were 36%
and 21% respectively. So CRS-HIPEC should be considered as the DMPM gold-standard
treatment and no more as experimental one that needs to prove his relevance.132
In our study, neoadjuvant chemotherapy is an independent factor of poorest overall survival (P =
.018). This result corroborates those of Derraco et al in a similarly designed study (except there
was not PO group), where they found also that NA was independently associated with lower
PFS.133 With a NA platinum-pemetrexed combination they obtained 31% of radiologic response
(complete + partial) on CT-scan according to Farquharson et al methodology134 and 86% of
disease control rate (complete + partial + stable disease). It was 27% and 82% with platinum plus
gemcitabine. This may suggest that 14 to 18% of patients treated with frontline surgery would not
have progressed.
It seems like NA chemotherapy selected on DMPM patients with favorable biology, whose PCI
reduced with induction treatment. But the comparison in survival rates suggests that for some NA
patients we missed the therapeutic window of a better resectability in an up-front strategy.
Furthermore we proved in both studies these bad results were probably not due to a majoration of
complications rate because there were not any correlation between NA chemotherapy and major
postoperative complications or mortality.
Effect seems different with adjuvant chemotherapy. In our results, closed to statistical significance
(P = .057), PO group showed the higher 5- and 10-year survival rates with an overall median
survival not reached. Adjuvant treatment was associated with a better disease-free survival in
univariate analysis (P = .011). The curve observation and the early survival rates give the
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
39 impression that adjuvant chemotherapy delayed the recurrence. A hypothesis could be that NA
regimen is more efficient than preoperative one because of the minimized postoperative tumor
pattern, perhaps made in majority of circulating cells in CC-0 patients.
If the better survival outcomes were obtained in PO group, NoC patients presented although good
oncologic results with 82 months of overall median survival and 5- and 10-year overall survival of
56% and 28% respectively. Moreover these results were obtained despite the highest mean PCI
and rate of CC-2/3 cytoreduction. As a remark, we can note that NoC group presented the highest
rate of closed-abdomen technique and cisplatin-based HIPEC regimen. There was the same result
in the Deraco’s series, previously discussed, suggesting there is a place for abstention of CT in
DMPM patients.135
According to common prognostic factors and our results, if a DMPM patient is chemotherapy naïve,
PCI<20, epithelioid subtype, negative lymph node with exhaustive assessment, free of metastases
and with a CC-0 cytoreduction, they probably do not get any benefit from adjuvant chemotherapy.
Thus, on the basis of our work we propose to set up an international randomized trial evaluating
adjuvant chemotherapy in DMPM patients treated by CRS-CHIP. The corollary is to avoid
neoadjuvant CT in resectable patients that should be addressed in referral centers as soon as the
diagnosis is made.136
As often mentioned in DMPM literature we face the problem of risk factors definition and weighting.
Yan et al synthetized a multi-centric study upon the largest cohort of DMPM ever published.137
According to these results, epithelial subtype, absence of lymph node metastasis, complete
cytoreduction and HIPEC treatment are independently associated with improved survival. This is
totally concordant with the largest part of the literature.
Aiming to design individualized multimodality treatment plans, such as adjuvant systemic
chemotherapy, second-look surgery or EPIC, we need a more accurate prognostic assessment. In
the line of Helm et al, we propose to determine a minimum baseline standards for data
classification in order to improve statistical power of future meta-analyses.138
As an exemple we propose that: multicystic and papillary well-differenciated mesothelioma be
strictly excluded, lymph node assessment be more systematically extensive, CC-score be used as
evaluation of cytoreduction, TNM as a basis of strategy making, assess the mitotic count and
nucleolar size and standardize the complications grading system.
The comprehensive approach revolutionized peritoneal carcinomatosis prognosis but PSM
surgeons share the same paradigm: improve survival by extending cytoreduction with the cost of
high morbimortality rates. CRS in DMPM is a challenging surgery. Although our statistical analysis
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
40 has been made with centers adjustment, me must admit a bias due to a variability in surgical
management. Learning curve in PSM surgery is long, estimated at 130 procedures by Smeenk et
al.139,140 Consequences are : more patients with higher PCI resected, more complete cytoreduction,
less major complications including postoperative mortality. Even if it was not prooved in DMPM, by
lack of statistical power, we guess that all these factors influence overall survival.
Two surgical procedures adaptation have been proposed to improve survival in DMPM patients
treated by CRS-HIPEC. Yan et al demonstrated on a 100 patients series, that negative lymph node
was an independent prognostic factor of better survival. They showed a median overall survival at
6 months and no patients alive at 2 years in the positive lymph node group, while it was 50 months
with a 5-year OS of 50% in the negative node group.141
Baratti et al suggest to proceed to further extensive lymphadenectomy because of a high
differencial in 5-year OS rates between patients with pathologically negative and positive nodes
(83% versus 17%, P = .002). Moreover, they reported 20% of positive lymph nodes in DMPM
patients systematically sampled, whereas the use is to pick only suspected ganglioma. The most
affected regions were iliac and ileocolic nodes.142 This analysis reinforce the TNM-staging system
pertinence.143
The other surgical-related factor also supposed to impact oncological outcomes is the complete
parietal peritonectomy rather a partial one, based on macroscopic contatation. In a case-control
study, Baratti et al demonstrated that 54% of resected surgical specimen were histologically
positive wherease they were not suspected to be. The survival was in consequence improved with
5-year OS rates of 40% and 64% in partial and complete parietal peritonectomy groups
respectively (P = .027). This result should be ponderate by the inequal repartition in period of
treatment and in neoadjuvant chemotherapy into the two groups. In both cases it was in defavour
of partial peritonectomy group.
Conclusion
Combination of CRS and HIPEC should be the gold-standard of curative treatment of DMPM. Two
third of patients appears to be able to benefit of such therapeutic strategy. Upfront surgery seems
preferable to neoadjuvant systemic chemotherapy in resectable patients. Adjuvant systemic
chemotherapy probably lead to survival benefit in patients with bad prognosis factors. These
results, and fondamental biological knowledge about DMPM, should be improved by a better
standardization in data formulations and through an international randomized trial.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
41 Annexes
Table 1. Systemic chemotherapy regimens
PO
No
HIPEC
HIPEC
64
79
Total
NA
ADJ
45
PO-NA
POADJ
20
20
14
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
Pemetrexed-based regimens
22
34
56
61
27
60
9
64
10
50
10
50
Cisplatin + pemetrexed
15
38
21
4
9
4
Carboplatin + pemetrexed
4
11
4
3
1
3
Oxaliplatin + pemetrexed
0
1
-
-
-
1
Oxaliplatine + raltitrexed
3
5
2
2
-
1
Pemetrexed
0
1
-
-
-
1
Gemcitabine-based regimens
0
Gemcitabine + cisplatin
-
10
4
1
3
2
Gemcitabine + oxaliplatin
-
4
1
-
2
1
Gemcitabine
-
3
-
1
-
2
First line
0
17
18
5
11
2
14
5
25
5
25
Other regimens
12
19
22
18
13
29
2
14
4
20
3
15
Non determined
30
47
4
2
0
0
1
7
1
5
2
10
4
6
13
17
11
24
2
14
3
15
Second line and following
Patients concerned (n / %)
Number of protocols
8
14
12
4
3
Pemetrexed-based regimens
0
0
6
43
5
42
1
25
-
1
33
Gemcitabine-based regimens
3
37
3
21
2
17
2
50
-
1
33
Other regimens
5
63
5
36
5
42
1
25
-
1
33
Other regimens L1 : other cisplatin-based regimens, carboplatin + paclitaxel, fluorouracil + oxaliplatin + folinic acid
Other regimens L2 : other cisplatin-based regimens, doxorubicin, topotecan, oxaliplatin + topotecan, paclitaxel, carboplatin +
paclitaxel, carboplatin + cyclophosphamide, fluorouracil + irinotecan + folinic acid, irinotecan + cetuximab
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
42 Table 2. Patients and treatments characteristics
NoHIPEC
Total
Sex
Female
Male
Age at the time of treatment, years
Median
Range
ASA score
Mean
SD
Unknown
ECOG performance status
Mean
SD
Unknown
Deterioration of the general status
Yes
No
Unknown
2
Body Mass Index, kg/m
Median
Range
Abdominal distension
Yes
No
Unknown
Extra-abdominal metastases
Present
Absent
Unknown
CA125
Mean
SD
Unknown
Extent of prior surgery
Limited dissection or biopsy
Previous surgical debulking
Unknown
Prior systemic chemotherapy
Yes
No
Unknown
Courses
Median
Range
Date of surgery
Before 2005
After 2005
PCI
Mean
SD
Unknown
Histologic subtype
Epithelial
Biphasic / Sarcomatoid
Major morbidity (grade III/IV)
Yes
No
Unknown
90-day post-operative mortality
Yes
No
Unknown
Length of hospital stay, days
Mean
SD
No. Of
Patients
HIPEC
%
No. Of
Patients
%
73
37
127
63
28
45
38
62
61
66
48
52
P
0.265
0.006
63
43-81
57
13-79
2.2
0.7
15
1.9
0.6
23
0.5
0.7
16
0.3
0.5
8
0.156
1.000
0.005
22
40
11
36
64.5
13
101
13
11
89
0.561
24
14-35
23
18-36
0.100
46
16
11
26
74
92
22
13
81
19
0
4
69
0
100
91
4
32
96
4
0.968
0.086
552
796
9
85
233
6
< 0.001
46
0
9
100
0
83
30
1
74
26
28
34
11
45
55
65
62
127
51
49
0.478
0.874
4.5
1-8
5
1-14
0.342
8
25
24
76
34
83
29
71
0.002
29
9
16
20
8
71
0.127
61
12
84
16
115
12
91
9
8
20
45
29
71
47
69
11
41
59
5
25
43
17
83
4
113
10
3
97
0.838
0.010
0.001
14
9
24
13
Abbreviations: SD, standard derivation; ASA, American Society of Anesthesiologists; ECOG, Eastern
Cooperative Oncology Group performance score; PCI, peritoneal cancer index; HIPEC, hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
43 1.00
CHIP
Pas de CHIP
Surv iv al probability
0.75
0.50
0.25
0.00
0
3
6
9
12
Time (in y ears)
Fig 1. Overall survival in HIPEC and NoHIPEC groups
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
44 Table 3. Patients and treatments characteristics in HIPEC group according to systemic chemotherapy regimens
NA
n
Total
Sex
Female
Male
Age, years
Median
Range
ASA score
Median
Range
Unknown
ECOG score
Mean
SD
Unknown
Extent of prior surgery
Limited dissection or biopsy
Previous surgical debulking
Unknown
Date of surgery
Before 2005
After 2005
PCI
Mean
SD
0-10
11-20
21-30
31-39
Unknown
Completeness of cytoreduction
CCR-0/1
CCR-2/3
Unknown
Histological subtype
Epithelial
Biphasic / Sarcomatoid
Lymph nodes
Histologically pos
Histologically neg
Not sampled
Extra-abdominal metastases
Present
Absent
Unknown
Peritoneal treatment
CRS+HIPEC
CRS+HIPEC+EPIC
CRS+EPIC
CRS
Duration of surgery, minutes
Mean
SD
Duration of HIPEC, minutes
30 or 60
90
Type of HIPEC
closed
open
Major morbidity (grade III/IV)
Yes
No
Unknown
90-days post-operative mortality
Yes
No
Unknown
Length of hospital stay, days
Mean
SD
HIPEC schedule
Cisplatin-based regimen
Cisplatin + mitomycin-C
Cisplatin + doxorubicin
Other
Oxaliplatin-based regimen
Oxaliplatin
Oxaliplatin + irinotecan
Other regimen
ADJ
%
n
45
PO
%
n
14
NoC
%
n
20
%
P
48
0.808
20
25
44
56
6
8
43
57
12
8
60
40
23
25
48
52
0.463
56
18-76
58
17-73
59
13-66
59
27-79
1.9
0.6
8
1.8
0.5
3
1.9
0.4
5
1.9
0.7
7
0.5
0.5
3
0
0
2
0
0
1
0
0
2
0.089
0.393
0.418
9
30
0
23
77
5
8
0
38
62
6
13
0
32
68
10
32
1
24
76
12
29
29
71
3
8
27
73
6
14
30
70
13
32
29
71
0.726
0.116
21
8
3
10
9
4
19
11
39
35
15
19
6
1
2
2
0
5
20
40
40
0
16
8
2
11
0
1
14
14
79
0
7
22
9
4
10
13
6
33
12
30
39
18
0.637
0.010
32
8
5
80
20
11
0
3
100
0
20
0
0
100
0
32
12
6
73
27
40
5
89
11
11
3
79
21
19
1
95
5
45
3
94
6
9
32
4
22
78
-
3
10
1
23
77
-
6
11
3
35
65
-
7
38
3
16
84
-
2
39
10
5
95
0
11
4
0
100
1
19
7
5
95
1
44
11
2
98
41
0
0
4
91
0
0
9
11
0
0
3
79
0
0
21
18
0
2
0
90
0
10
0
43
1
0
4
90
2
0
8
0.081
0.396
0.883
0.985
0.013
384
106
446
74
448
121
328
105
0.058
24
12
67
33
5
5
50
50
17
1
94
6
13
26
33
67
15
20
43
57
6
5
55
45
1
15
6
94
26
17
60
40
17
23
3
43
57
5
6
2
45
55
7
13
2
35
65
17
28
4
38
62
1
40
2
2
98
0
11
1
0
100
1
19
3
5
95
2
43
4
4
96
0.924
0.363
0.280
0.110
27
17
26
8
22
11
21
9
0.652
20
12
4
4
18
8
10
3
49
44
7
7
3
3
1
4
2
2
0
64
36
0
3
0
3
0
14
6
8
1
17
78
6
34
16
14
4
8
8
0
1
79
19
2
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
45 1.00
CHIP, chimio adjuvante
CHIP, chimio adjuvante + néoadjuvante
CHIP, chimio néoadjuvante
CHIP, pas de chimio
Surv iv al probability
0.75
0.50
0.25
0.00
0
3
6
9
12
Time (in y ears)
Fig 2. Overall survival in HIPEC group according to chemotherapy protocol
1.00
CHIP, chimio adjuvante
CHIP, chimio adjuvante + néoadjuvante
CHIP, chimio néoadjuvante
CHIP, pas de chimio
Surv iv al probability
0.75
0.50
0.25
0.00
0
3
6
9
12
Time (in y ears)
Fig 3. Disease-free survival in HIPEC group according to chemotherapy protocol
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
46 Table 4. Survival outcomes according to treatment group
No
HIPEC
HIPEC
Total
Overall survival
Median, years
73
127
1
Range, years
P
NA
ADJ
PO
NoC
P
45
14
20
48
5
3
7
nr
0.2-2.4
3.1-6.9
2.4-5.1
2.8-9.5
2.8 - .
10
61
39
82
nr
7
2.811.6
82
85%
59%
41%
15%
15%
100%
88%
75%
38%
0%
95%
62%
62%
62%
62%
85%
67%
56%
45%
28%
1
0.7-2.5
13
1.5
1.0-6.5
17
2
1.5-11.8
28
1
0.5-3.2
13
85%
60%
43%
19%
19%
100%
88%
75%
38%
0%
100%
65%
65%
65%
65%
90%
70%
58%
47%
29%
<0.001
Median, months
Overall survival rates
1-year
3-year
5-year
7-year
10-year
Progression-free survival
Median, years
Range, years
Median, months
Progression-free survival rates
1-year
3-year
5-year
7-year
10-year
0.057
<0.001
47%
23%
23%
23%
23%
87%
65%
53%
36%
21%
0
0.0-1.6
0
1.5
1.0-2.7
17
33%
17%
17%
17%
17%
60%
38%
28%
21%
14%
0.057
0.001
0.026
0.001
0.026
Abbreviations: HIPEC, hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; NA, neoadjuvant chemotherapy; ADJ, adjuvant chemotherapy; PO,
perioperative chemotherapy; NoC, no systemic chemotherapy
Table 5. Univariate and multivariate analysis of factors influencing overall and progression-­‐free survivals in HIPEC group Overall survival Multiv. P value HR (95%CI) Variable Univ. P value Age 0.078 1.03 (1-­‐1.06) Sex (male versus female) 0.599 1.19 (0.62-­‐2.29) PCI 0.007 0-­‐10 11-­‐20 1.00 1.36 (0.3-­‐6.21) HR (95%CI) Progression-­‐free survival Multiv. P value HR (95%CI) HR (95%CI) Univ. P value 0.015 1.03 (1.01-­‐1.05) 0.241 1.36 (0.81-­‐2.26) 0.007 1.00 0.9 (0.22-­‐3.75) 0.0718 1.02 (1.00-­‐1.04) ASA (1-­‐2 versus 3-­‐5) 0.007 1.09 (0.21-­‐5.6) 9.14 (1.64-­‐
51.08) 5.02 (1.57-­‐
16.03) Completeness of cytoreduction (CC-­‐0/1 versus CC-­‐2/3) 0.035 2.46 (1.07-­‐5.68) Histology (epithelial versus biphasic/sarcomatoid) 0.877 1.1 (0.35-­‐3.47) 2.34 (0.58-­‐9.41) 6.78 (1.44-­‐
31.79) 0.058 2.71 (0.97-­‐7.59) 9.52 (4.55-­‐
9.47 (4.38-­‐
<0.001 <0.001 19.91) 20.48) 0.221 2.03 (0.65-­‐6.29) Lymph nodes (histologically neg versus pos) 0.379 0.62 (0.22-­‐1.8) 0.590 0.80 (0.35-­‐1.83)) Metastases (present versus absent) 0.961 1.04 (0.21-­‐5.13) 0.404 0.53 (0.12-­‐2.38) Treatment period (before 2005 versus after 2005) 0.377 0.030 0.53 (0.3-­‐0.94) Type of HIPEC (open versus closed) 0.326 0.72 (0.35-­‐1.49) 2.92 (0.34-­‐
24.88) 0.898 0.87 (0.1-­‐7.57) HIPEC drug (oxaliplatin-­‐based versus cisplatin-­‐based) 0.262 0.57 (0.16-­‐2.04) 1.16 (0.66-­‐2.04) 21-­‐30 31-­‐39 Major morbidity (grade III/IV) Hospital stay 0.656 0.518 2.61 (1.13-­‐
6.04) 0.025 0.46 (0.11-­‐1.98) 1.17 (0.58-­‐2.36) 0.513 0.608 0.99 (0.96-­‐1.02) 0.569 0.018 2.49 ( 1.17-­‐
5.30) 0.182 0.99 (0.98-­‐1.01) 1.47 (0.83-­‐2.6) 0.088 0.33 (0.14-­‐0.78) Neoadjuvant chemotherapy (no versus yes) 0.021 2.35 (1.14-­‐4.85) Adjuvant chemotherapy (no versus yes) 0.248 0.55 (0.2-­‐1.51) 0.011 Treatment subgroups 0.131 0.040 neoadjuvant 4.3 (0.94-­‐19.77) adjuvant 1.00 perioperative 4.9 (0.68-­‐35.31) 2.16 (0.45-­‐
10.22) no systemic chemotherapy 1.682 (0.93-­‐
3.06) 3.05 (1.06-­‐8.79) 1.00 0.78 (0.21-­‐2.86) 2.03 (0.68-­‐6.04) Abbreviations: ASA, American Society of Anesthesiologists; PCI, Peritoneal carcinomatosis index; HIPEC, hyperthermic intraperitoneal chemotherapy KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
47 THESE SOUTENUE PAR M. Vahan KEPENEKIAN
CONCLUSIONS
Le mésothéliome malin du péritoine est une maladie rare et de mauvais pronostic caractérisée par
une évolution principalement intrapéritonéale. Sa faible incidence rend complexe l’évaluation de sa
prise en charge thérapeutique selon les standards de la médecine factuelle, et difficile la réalisation
d’essais randomisés.
Le traitement multimodal par cytoréduction chirurgicale (CRS) et chimiohyperthermie
intrapéritonéale (CHIP) est le seul que l’on puisse proposer en intention curative aux malades
éligibles, au prix d’une morbi-mortalité élevée.
Les analyses rétrospectives et méta-analyses confirment un net avantage de survie par rapport à
la chimiothérapie systémique seule (50 vs 12 mois) et identifient des facteurs péjoratifs de survie :
le sexe masculin, l’extension de la carcinose, les sous-types histologiques sarcomatoïde et
biphasique, une cytoréduction incomplète et l’envahissement ganglionnaire.
La place de la chimiothérapie systémique dans ce traitement multimodal curatif reste peu étudiée.
Notre étude rétrospective multicentrique, à partir des données du réseau national RENAPE, a eu
pour principal objectif d’évaluer l’impact de la chimiothérapie périopératoire sur le pronostic du
mésothéliome malin.
Elle a porté sur 200 patients (111 hommes, 89 femmes), issus de 20 centres, d’âge moyen 58 ans,
avec un suivi médian de 59 mois. Cent vingt-sept patients (63%) ont été traités par CRS et CHIP.
Parmi eux, 45 ont reçu une chimiothérapie néo-adjuvante, 14 néo-adjuvante, 20 péri-opératoire et
48 patients n'ont pas été traités par chimiothérapie systémique.
Dans le groupe CRS-CHIP, le taux de complications graves (Dindo-Clavien III à V) est de 41%
avec 11% des patients devant être réopérés. Le taux de mortalité post-opératoire est 3%. La
chimiothérapie néo-adjuvante n’a pas significativement influencé les taux de morbi-mortalité.
Les médianes de survie globale et sans récidive, avec l'association CRS-CHIP ont été
respectivement de 61 et 17 mois versus 10 et 0 mois sans cette association (P < 0.001). La
médiane de survie et le taux de survie à 10 ans au sein des sous-groupes sont respectivement de:
39 mois et 15% avec la chimiothérapie néo-adjuvante, 82 mois et 38% avec la chimiothérapie
adjuvante, non atteinte et 62% avec la chimiothérapie péri-opératoire et 82 mois et 28% sans
chimiothérapie systémique (P = .058). Chimiothérapie néo-adjuvante (P = .018) et cytoréduction
incomplète (P = .025) sont associées à une moins bonne survie en analyse multivariée.
Dans cette série plus de 60% des patients adressés en centre de référence sont éligibles à la
CHIP avec un net avantage de survie. La morbidité de ce traitement intensif reste importante
tandis que sa mortalité post-opératoire est comparable à celle d’autres traitements invasifs pour
cancers digestifs.
La comparaison des patients en fonction de leur régime de chimiothérapie, malgré les biais,
suggère un bénéfice de survie avec la chimiothérapie adjuvante mais un désavantage avec le
néoadjuvant.
Malgré plusieurs facteurs de mauvais pronostic (PCI, taux de résections incomplètes et
d'envahissement ganglionnaire plus élevés), les taux de survie du sous-groupe traité sans
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
48 chimiothérapie systémique sont restés élevés. Malgré des données descriptives comparables, les
taux de survie du sous-groupe traité par chimiothérapie néoadjuvante sont inférieurs à ceux du
sous-groupe traité sans chimiothérapie.
A l'issue de ce travail, nous confirmons que l’association CRS-CHIP doit être considérée comme le
traitement curatif de référence du mésothéliome péritonéal.
La chimiothérapie systémique conserve un rationnel en présence de facteurs de mauvais
pronostique (PCI élevé, cytoréduction incomplète, sous type non épithélioïde et envahissement
ganglionnaire). La chimiothérapie néo-adjuvante ne doit pas retarder la réalisation d’une CRSCHIP lorsqu’une cytoréduction complète est possible d'emblée.
Ces résultats montrent également la nécessité d’études complémentaires pour affiner et
uniformiser les critères d’indication de la chimiothérapie systémique. Une meilleure standardisation
des recueils de données permettra d'augmenter la puissance de futures méta-analyses. La mise
en place d’un essai randomisé international évaluant le bénéfice de la chimiothérapie systémique
reste un objectif à poursuivre bien que complexe à mettre en place.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
49 Bibliographie
1
Dario Baratti, Shigeki Kusamura, and Marcello Deraco, “Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma:
Systematic Review of Clinical Management and Biological Research.,” Journal of Surgical Oncology 103, no.
8 (June 2011): 822–31, doi:10.1002/jso.21787.
2
Bertram Price and Adam Ware, “Time Trend of Mesothelioma Incidence in the United States and Projection
of Future Cases: an Update Based on SEER Data for 1973 Through 2005.,” Critical Reviews in Toxicology
39, no. 7 (2009): 576–88, doi:10.1080/10408440903044928.
3
Aliya N Husain et al., “Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma: 2012 Update of the
Consensus Statement From the International Mesothelioma Interest Group.,” vol. 137, 2013, 647–67,
doi:10.5858/arpa.2012-0214-OA.
4
V de Pangher Manzini et al., “Malignant Peritoneal Mesothelioma: a Multicenter Study on 81 Cases.,”
Annals of Oncology : Official Journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 21, no. 2
(February 2010): 348–53, doi:10.1093/annonc/mdp307.
5
C G Moertel, “Peritoneal Mesothelioma.,” Gastroenterology 63, no. 2 (August 1972): 346–50.
6
Bruce W S Robinson and Richard A Lake, “Advances in Malignant Mesothelioma.,” The New England
Journal of Medicine 353, no. 15 (October 13, 2005): 1591–1603, doi:10.1056/NEJMra050152.
7
J C Wagner, “Asbestos Cancers.,” Journal of the National Cancer Institute 46, no. 5 (May 1971): V–IX.
8
P Boffetta, “Epidemiology of Peritoneal Mesothelioma: a Review.,” Annals of Oncology 18, no. 6 (June
2007): 985–90, doi:10.1093/annonc/mdl345.
9
Yoshitaka Sekido, “Molecular Pathogenesis of Malignant Mesothelioma.,” Carcinogenesis 34, no. 7 (July
2013): 1413–19, doi:10.1093/carcin/bgt166.
10
Moertel, “Peritoneal Mesothelioma..”
11
George R Simon et al., “Pemetrexed Plus Gemcitabine as First-Line Chemotherapy for Patients with
Peritoneal Mesothelioma: Final Report of a Phase II Trial.,” Journal of Clinical Oncology : Official Journal of
the American Society of Clinical Oncology 26, no. 21 (July 20, 2008): 3567–72,
doi:10.1200/JCO.2007.15.2868.
12
A S Weisberger, B LEVINE, and J P STORAASLI, “Use of Nitrogen Mustard in Treatment of Serous
Effusions of Neoplastic Origin.,” Journal of the American Medical Association 159, no. 18 (December 31,
1955): 1704–7.
13
L G Suhrland and A S Weisberger, “Intracavitary 5-Fluorouracil in Malignant Effusions.,” Archives of
Internal Medicine 116 (September 1965): 431–33.
14
P Y Carry et al., “[Peroperative Intraperitoneal Chemohyperthermia (CHIP) in Peritoneal Cancer:
Feasibility of the Method; Preliminary Study of 2 Cases].,” Annales Françaises D'anesthèsie Et De
Rèanimation 8 (1989): R44.
15
Tristan D Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience.,” Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the
American Society of Clinical Oncology 27, no. 36 (December 20, 2009): 6237–42,
doi:10.1200/JCO.2009.23.9640.
16
John T Miura et al., “Current Trends in the Management of Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” Annals of
Surgical Oncology, May 20, 2014, doi:10.1245/s10434-014-3803-6.
17
Terence C Chua et al., “Should the Treatment of Peritoneal Carcinomatosis by Cytoreductive Surgery and
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Still Be Regarded as a Highly Morbid Procedure?: a Systematic
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
50 Review of Morbidity and Mortality.,”
doi:10.1097/SLA.0b013e3181a45d86.
Annals
of
Surgery
249,
no.
6
(June
2009):
900–907,
18
R M Smeenk, V J Verwaal, and F A N Zoetmulder, “Learning Curve of Combined Modality Treatment in
Peritoneal Surface Disease.,” British Journal of Surgery 94, no. 11 (November 2007): 1408–14,
doi:10.1002/bjs.5863.
19
Tristan D Yan et al., “Learning Curve for Cytoreductive Surgery and Perioperative Intraperitoneal
Chemotherapy for Peritoneal Surface Malignancy--a Journey to Becoming a Nationally Funded
Peritonectomy Center.,” Annals of Surgical Oncology 14, no. 8 (August 2007): 2270–80, doi:10.1245/s10434007-9406-8.
20
Husain et al., “Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma: 2012 Update of the
Consensus Statement From the International Mesothelioma Interest Group..”
21
Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience..”
22
Tristan D Yan et al., “A Novel Tumor-Node-Metastasis (TNM) Staging System of Diffuse Malignant
Peritoneal Mesothelioma Using Outcome Analysis of a Multi-Institutional Database*.,” Cancer 117, no. 9
(May 1, 2011): 1855–63, doi:10.1002/cncr.25640.
23
W D Travis, International Agency for Research on Cancer, and International Academy of Pathology,
Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, (IARC Press, 2004).
24
Husain et al., “Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma: 2012 Update of the
Consensus Statement From the International Mesothelioma Interest Group..”
25
Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience..”
26
Hedy Lee Kindler, “Peritoneal Mesothelioma: the Site of Origin Matters.,” American Society of Clinical
Oncology Educational Book / ASCO. American Society of Clinical Oncology. Meeting 33 (2013): 182–88,
doi:10.1200/EdBook_AM.2013.33.182.
27
R Garcia-Carbonero and L Paz-Ares, “Systemic Chemotherapy in the Management of Malignant
Peritoneal Mesothelioma.,” European Journal of Surgical Oncology 32, no. 6 (August 2006): 676–81,
doi:10.1016/j.ejso.2006.03.009.
28
Hedy Lee Kindler, “Systemic Treatments for Mesothelioma: Standard and Novel.,” Current Treatment
Options in Oncology 9, no. 2 (June 2008): 171–79, doi:10.1007/s11864-008-0071-3.
29
Akshat Saxena and Terence C Chua, “Results of Systemic Pemetrexed-Based Combination
Chemotherapy Versus Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Cisplatin and Doxorubicin on
Survival in Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” Lung Cancer 66, no. 2 (November 2009): 269–70,
doi:10.1016/j.lungcan.2009.08.007.
30
Marcello Deraco et al., “The Role of Perioperative Systemic Chemotherapy in Diffuse Malignant Peritoneal
Mesothelioma Patients Treated with Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal
Chemotherapy.,” Annals of Surgical Oncology 20, no. 4 (April 2013): 1093–1100, doi:10.1245/s10434-0122845-x.
31
Laurent Villeneuve et al., “[The RENAPE Network: Towards a New Healthcare Organization for the
Treatment of Rare Tumors of the Peritoneum. Description of the Network and Role of the Pathologists].,”
Annales De Pathologie 34, no. 1 (February 2014): 4–8, doi:10.1016/j.annpat.2014.01.008.
32
James Miller and William H Wynn, “A Malignant Tumour Arising From the Endothelium of the Peritoneum,
and Producing a Mucoid Ascitic Fluid,” The Journal of Pathology and Bacteriology 12, no. 2 (1908): 267–78,
doi:10.1002/path.1700120212.
33
Robinson and Lake, “Advances in Malignant Mesothelioma..”
34
Kindler, “Peritoneal Mesothelioma: the Site of Origin Matters..”
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
51 35
Shigeki Kusamura et al., “Pathophysiology and Biology of Peritoneal Carcinomatosis.,” World Journal of
Gastrointestinal Oncology 2, no. 1 (January 15, 2010): 12–18, doi:10.4251/wjgo.v2.i1.12.
36
Yutaka Yonemura et al., “The Natural History of Free Cancer Cells in the Peritoneal Cavity.,” Recent
Results in Cancer Research. Fortschritte Der Krebsforschung. Progrès Dans Les Recherches Sur Le Cancer
169 (2007): 11–23.
37
G Sacchi et al., “Possible Role of Milky Spots in Mesothelial Transplantation.,” The International Journal of
Artificial Organs 30, no. 6 (June 2007): 520–26.
38
Kusamura et al., “Pathophysiology and Biology of Peritoneal Carcinomatosis..”
39
Boffetta, “Epidemiology of Peritoneal Mesothelioma: a Review..”
40
Nadia Zaffaroni et al., “Survivin Is Highly Expressed and Promotes Cell Survival in Malignant Peritoneal
Mesothelioma.,” Cellular Oncology : the Official Journal of the International Society for Cellular Oncology 29,
no. 6 (2007): 453–66.
41
Raffaella Villa et al., “Multiple Mechanisms of Telomere Maintenance Exist and Differentially Affect Clinical
Outcome in Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” Clinical Cancer Research : an Official Journal of
the American Association for Cancer Research 14, no. 13 (July 1, 2008): 4134–40, doi:10.1158/10780432.CCR-08-0099.
42
J W Shay et al., “Telomerase and Cancer.,” Human Molecular Genetics 10, no. 7 (April 2001): 677–85.
43
Boffetta, “Epidemiology of Peritoneal Mesothelioma: a Review..”
44
Sekido, “Molecular Pathogenesis of Malignant Mesothelioma..”
45
R G Rose, J D Palmer, and M N Lougheed, “Treatment of Peritoneal Mesothelioma with Radioactive
Colloidal Gold; Report of a Case.,” Cancer 8, no. 3 (May 1955): 478–81.
46
E E Rogoff, B S Hilaris, and A G Huvos, “Long-Term Survival in Patients with Malignant Peritoneal
Mesothelioma Treated with Irradiation.,” Cancer 32, no. 3 (September 1973): 656–64.
47
T B Grage et al., “Results of a Prospective Randomized Study of Hepatic Artery Infusion with 5Fluorouracil Versus Intravenous 5-Fluorouracil in Patients with Hepatic Metastases From Colorectal Cancer:
a Central Oncology Group Study.,” Surgery 86, no. 4 (October 1979): 550–55.
48
R A Oberfield, “Intraarterial Hepatic Infusion Chemotherapy in Metastatic Liver Cancer.,” Seminars in
Oncology 10, no. 2 (June 1983): 206–14.
49
E V Sugarbaker and C M McBride, “Survival and Regional Disease Control After Isolation-Perfusion for
Invasive Stage I Melanoma of the Extremities.,” Cancer 37, no. 1 (January 1976): 188–98.
50
M Markman, “Intracavitary Chemotherapy.,” Critical Reviews in Oncology/Hematology 3, no. 3 (1985):
205–33.
51
Weisberger, Levine, and Storaasli, “Use of Nitrogen Mustard in Treatment of Serous Effusions of
Neoplastic Origin..”
52
M H Tattersall et al., “Intracavitary Doxorubicin in Malignant Effusions.,” Lancet 1, no. 8112 (February 17,
1979): 390.
53
Suhrland and Weisberger, “Intracavitary 5-Fluorouracil in Malignant Effusions..”
54
M Markman and D Kelsen, “Efficacy of Cisplatin-Based Intraperitoneal Chemotherapy as Treatment of
Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 118, no. 7 (1992):
547–50.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
52 55
G Los et al., “Direct Diffusion of Cis-Diamminedichloroplatinum(II) in Intraperitoneal Rat Tumors After
Intraperitoneal Chemotherapy: a Comparison with Systemic Chemotherapy.,” Cancer Research 49, no. 12
(June 15, 1989): 3380–84.
56
J S Spratt et al., “Clinical Delivery System for Intraperitoneal Hyperthermic Chemotherapy.,” Cancer
Research 40, no. 2 (February 1980): 256–60.
57
J H Goldie et al., “A Mathematical and Computer-Based Model of Alternating Chemotherapy and Radiation
Therapy in Experimental Neoplasms.,” Antibiotics and Chemotherapy 41 (1988): 11–20.
58
Kusamura et al., “Pathophysiology and Biology of Peritoneal Carcinomatosis..”
59
S Koga et al., “Treatment of Implanted Peritoneal Cancer in Rats by Continuous Hyperthermic Peritoneal
Perfusion in Combination with an Anticancer Drug.,” Cancer Research 44, no. 5 (May 1984): 1840–42.
60
D Elias et al., “Role of Hyperthermic Intraoperative Peritoneal Chemotherapy in the Management of
Peritoneal Metastases.,” European Journal of Cancer (Oxford, England : 1990) 50, no. 2 (January 2014):
332–40, doi:10.1016/j.ejca.2013.09.024.
61
P H Sugarbaker, “Peritonectomy Procedures.,” Annals of Surgery 221, no. 1 (January 1995): 29–42.
62
P Jacquet and P H Sugarbaker, “Clinical Research Methodologies in Diagnosis and Staging of Patients
with Peritoneal Carcinomatosis.,” Cancer Treatment and Research 82 (1996): 359–74.
63
Yan et al., “Learning Curve for Cytoreductive Surgery and Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy for
Peritoneal Surface Malignancy--a Journey to Becoming a Nationally Funded Peritonectomy Center..”
64
Smeenk, Verwaal, and Zoetmulder, “Learning Curve of Combined Modality Treatment in Peritoneal
Surface Disease..”
65
Chua et al., “Should the Treatment of Peritoneal Carcinomatosis by Cytoreductive Surgery and
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Still Be Regarded as a Highly Morbid Procedure?: a Systematic
Review of Morbidity and Mortality..”
66
Olivier Glehen et al., “Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy: Nomenclature and Modalities of
Perfusion,” Journal of Surgical Oncology 98, no. 4 (September 15, 2008): 242–46, doi:10.1002/jso.21061.
67
Paul H Sugarbaker et al., “A Review of Peritoneal Mesothelioma at the Washington Cancer Institute.,”
Surgical Oncology Clinics of North America 12, no. 3 (July 2003): 605–21–xi.
68
Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience..”
69
T D Yan et al., “A Systematic Review on the Efficacy of Cytoreductive Surgery Combined with
Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy for Diffuse Malignancy Peritoneal Mesothelioma.,” Annals of
Oncology 18, no. 5 (May 2007): 827–34, doi:10.1093/annonc/mdl428.
70
Baratti, Kusamura, and Deraco, “Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma: Systematic Review of Clinical
Management and Biological Research..”
71
Joseph H Helm et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for
Malignant Peritoneal Mesothelioma: a Systematic Review and Meta-Analysis.,” Annals of Surgical Oncology,
August 15, 2014, doi:10.1245/s10434-014-3978-x.
72
Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience..”
73
Yan et al., “A Novel Tumor-Node-Metastasis (TNM) Staging System of Diffuse Malignant Peritoneal
Mesothelioma Using Outcome Analysis of a Multi-Institutional Database*..”
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
53 74
Nicholas J Vogelzang et al., “Phase III Study of Pemetrexed in Combination with Cisplatin Versus Cisplatin
Alone in Patients with Malignant Pleural Mesothelioma.,” Journal of Clinical Oncology 21, no. 14 (July 15,
2003): 2636–44, doi:10.1200/JCO.2003.11.136.
75
Kristan D Rollins and Celeste Lindley, “Pemetrexed: a Multitargeted Antifolate.,” Clinical Therapeutics 27,
no. 9 (September 2005): 1343–82, doi:10.1016/j.clinthera.2005.09.010.
76
Pasi A Jänne et al., “Open-Label Study of Pemetrexed Alone or in Combination with Cisplatin for the
Treatment of Patients with Peritoneal Mesothelioma: Outcomes of an Expanded Access Program.,” Clinical
Lung Cancer 7, no. 1 (July 2005): 40–46, doi:10.3816/CLC.2005.n.020.
77
Simon et al., “Pemetrexed Plus Gemcitabine as First-Line Chemotherapy for Patients with Peritoneal
Mesothelioma: Final Report of a Phase II Trial..”
78
G Carteni et al., “Malignant Peritoneal Mesothelioma-Results From the International Expanded Access
Program Using Pemetrexed Alone or in Combination with a Platinum Agent.,” Lung Cancer 64, no. 2 (May
2009): 211–18, doi:10.1016/j.lungcan.2008.08.013.
Sugarbaker, P. H., Cunliffe, W. J., JF, B., De Bruin E, & T, G. (n.d.). Rationale for perioperative
intraperitoneal chemotherapy as a surgical adjuvant for gastrointestinal malignancy. Reg Cancer Treat, (1),
66–79.
79
Inês Marques, António Araújo, and Ramon Andrade de Mello, “Anti-Angiogenic Therapies for Metastatic
Colorectal Cancer: Current and Future Perspectives.,” World Journal of Gastroenterology : WJG 19, no. 44
(November 28, 2013): 7955–71, doi:10.3748/wjg.v19.i44.7955. 80
Anna K Nowak et al., “New Approaches for Mesothelioma: Biologics, Vaccines, Gene Therapy, and Other
Novel Agents.,” Seminars in Oncology 29, no. 1 (February 2002): 82–96. 81
James Miller and William H Wynn, “A Malignant Tumour Arising From the Endothelium of the Peritoneum,
and Producing a Mucoid Ascitic Fluid,” The Journal of Pathology and Bacteriology 12, no. 2 (1908): 267–78,
doi:10.1002/path.1700120212.
82
K H Antman et al., “Early Peritoneal Mesothelioma: a Treatable Malignancy.,” Lancet 2, no. 8462
(November 2, 1985): 977–81.
83
Robinson and Lake, “Advances in Malignant Mesothelioma..”
84
J C Wagner, “Asbestos Cancers.,” Journal of the National Cancer Institute 46, no. 5 (May 1971): V–IX.
85
T D Yan et al., “Sex Difference in Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” British Journal of Surgery
93, no. 12 (December 2006): 1536–42, doi:10.1002/bjs.5377.
86
P Boffetta, “Epidemiology of Peritoneal Mesothelioma: a Review.,” Annals of Oncology 18, no. 6 (June
2007): 985–90, doi:10.1093/annonc/mdl345.
87
ibid.
88
V de Pangher Manzini et al., “Malignant Peritoneal Mesothelioma: a Multicenter Study on 81 Cases.,”
Annals of Oncology : Official Journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 21, no. 2
(February 2010): 348–53, doi:10.1093/annonc/mdp307.
89
K H Antman et al., “Multimodality Therapy for Malignant Mesothelioma Based on a Study of Natural
History.,” The American Journal of Medicine 68, no. 3 (March 1980): 356–62.
90
M H Tattersall et al., “Intracavitary Doxorubicin in Malignant Effusions.,” Lancet 1, no. 8112 (February 17,
1979): 390.
91
M Markman, “Intracavitary Chemotherapy.,” Critical Reviews in Oncology/Hematology 3, no. 3 (1985):
205–33.
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
54 92
R B Jones et al., “High Volume Intraperitoneal Chemotherapy (‘Belly Bath’) for Ovarian Cancer.
Pharmacologic Basis and Early Results.,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1, no. 3 (1978): 161–
66.
93
E E Rogoff, B S Hilaris, and A G Huvos, “Long-Term Survival in Patients with Malignant Peritoneal
Mesothelioma Treated with Irradiation.,” Cancer 32, no. 3 (September 1973): 656–64.
94
George R Simon et al., “Pemetrexed Plus Gemcitabine as First-Line Chemotherapy for Patients with
Peritoneal Mesothelioma: Final Report of a Phase II Trial.,” Journal of Clinical Oncology : Official Journal of
the American Society of Clinical Oncology 26, no. 21 (July 20, 2008): 3567–72,
doi:10.1200/JCO.2007.15.2868.
95
P Y Carry et al., “[Peroperative Intraperitoneal Chemohyperthermia (CHIP) in Peritoneal Cancer:
Feasibility of the Method; Preliminary Study of 2 Cases].,” Annales Françaises D'anesthèsie Et De
Rèanimation 8 (1989): R44.
96
P H Sugarbaker, “Peritonectomy Procedures.,” Annals of Surgery 221, no. 1 (January 1995): 29–42.
97
G Sebbag et al., “Results of Treatment of 33 Patients with Peritoneal Mesothelioma.,” British Journal of
Surgery 87, no. 11 (November 2000): 1587–93, doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01571.x.
98
Tristan D Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience.,” Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the
American Society of Clinical Oncology 27, no. 36 (December 20, 2009): 6237–42,
doi:10.1200/JCO.2009.23.9640.
99
Dario Baratti et al., “Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma: Long-Term Survival with Complete
Cytoreductive Surgery Followed by Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC).,” European Journal
of Cancer (Oxford, England : 1990) 49, no. 15 (October 2013): 3140–48, doi:10.1016/j.ejca.2013.05.027.
100
Aliya N Husain et al., “Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma: a Consensus
Statement From the International Mesothelioma Interest Group.,” vol. 133, 2009, 1317–31,
doi:10.1043/1543-2165-133.8.1317.
101
Aliya N Husain et al., “Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma: 2012 Update of
the Consensus Statement From the International Mesothelioma Interest Group.,” vol. 137, 2013, 647–67,
doi:10.5858/arpa.2012-0214-OA.
102
D Baratti et al., “Multicystic and Well-Differentiated Papillary Peritoneal Mesothelioma Treated by Surgical
Cytoreduction and Hyperthermic Intra-Peritoneal Chemotherapy (HIPEC).,” Annals of Surgical Oncology 14,
no. 10 (October 2007): 2790–97, doi:10.1245/s10434-007-9475-8.
103
Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience..”
104
Tristan D Yan et al., “A Novel Tumor-Node-Metastasis (TNM) Staging System of Diffuse Malignant
Peritoneal Mesothelioma Using Outcome Analysis of a Multi-Institutional Database*.,” Cancer 117, no. 9
(May 1, 2011): 1855–63, doi:10.1002/cncr.25640.
105
Marcello Deraco et al., “The Role of Perioperative Systemic Chemotherapy in Diffuse Malignant
Peritoneal Mesothelioma Patients Treated with Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal
Chemotherapy.,” Annals of Surgical Oncology 20, no. 4 (April 2013): 1093–1100, doi:10.1245/s10434-0122845-x.
106
R Garcia-Carbonero and L Paz-Ares, “Systemic Chemotherapy in the Management of Malignant
Peritoneal Mesothelioma.,” European Journal of Surgical Oncology 32, no. 6 (August 2006): 676–81,
doi:10.1016/j.ejso.2006.03.009.
107
Peyman Mirarabshahii et al., “Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma--an Update on Treatment.,”
Cancer Treatment Reviews 38, no. 6 (October 2012): 605–12, doi:10.1016/j.ctrv.2011.10.006.
108
Robinson and Lake, “Advances in Malignant Mesothelioma..”
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
55 109
G Carteni et al., “Malignant Peritoneal Mesothelioma-Results From the International Expanded Access
Program Using Pemetrexed Alone or in Combination with a Platinum Agent.,” Lung Cancer 64, no. 2 (May
2009): 211–18, doi:10.1016/j.lungcan.2008.08.013.
110
Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience..”
111
M M Oken et al., “Toxicity and Response Criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group.,” American
Journal of Clinical Oncology 5, no. 6 (December 1982): 649–55.
112
Daniel Dindo, Nicolas Demartines, and Pierre-Alain Clavien, “Classification of Surgical Complications: a
New Proposal with Evaluation in a Cohort of 6336 Patients and Results of a Survey.,” Annals of Surgery 240,
no. 2 (August 2004): 205–13, doi:10.1097/01.sla.0000133083.54934.ae.
113
P Jacquet and P H Sugarbaker, “Clinical Research Methodologies in Diagnosis and Staging of Patients
with Peritoneal Carcinomatosis.,” Cancer Treatment and Research 82 (1996): 359–74.
114
ibid.
115
Sugarbaker, “Peritonectomy Procedures..”
116
Jacquet and Sugarbaker, “Clinical Research Methodologies in Diagnosis and Staging of Patients with
Peritoneal Carcinomatosis..”
117
Terence C Chua et al., “Early- and Long-Term Outcome Data of Patients with Pseudomyxoma Peritonei
From Appendiceal Origin Treated by a Strategy of Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal
Chemotherapy.,” Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology
30, no. 20 (July 10, 2012): 2449–56, doi:10.1200/JCO.2011.39.7166.
118
Andrew L Feldman et al., “Analysis of Factors Associated with Outcome in Patients with Malignant
Peritoneal Mesothelioma Undergoing Surgical Debulking and Intraperitoneal Chemotherapy.,” Journal of
Clinical Oncology 21, no. 24 (December 15, 2003): 4560–67, doi:10.1200/JCO.2003.04.150.
119
P H Sugarbaker et al., “Comprehensive Management of Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma.,”
European Journal of Surgical Oncology 32, no. 6 (August 2006): 686–91, doi:10.1016/j.ejso.2006.03.012.
120
Tristan D Yan et al., “Prognostic Indicators for Patients Undergoing Cytoreductive Surgery and
Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy for Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” Annals of
Surgical Oncology 14, no. 1 (January 2007): 41–49, doi:10.1245/s10434-006-9169-7.
121
D Baratti et al., “Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma: Failure Analysis Following Cytoreduction and
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC).,” Annals of Surgical Oncology 16, no. 2 (February
2009): 463–72, doi:10.1245/s10434-008-0219-1.
122
Terence C Chua, Tristan D Yan, and David L Morris, “Outcomes of Cytoreductive Surgery and
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Mesothelioma: the Australian Experience.,”
Journal of Surgical Oncology 99, no. 2 (February 1, 2009): 109–13, doi:10.1002/jso.21177.
123
Manzini et al., “Malignant Peritoneal Mesothelioma: a Multicenter Study on 81 Cases..”
124
Chukwuemeka Ihemelandu, Lana Bijelic, and Paul H Sugarbaker, “Iterative Cytoreductive Surgery and
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Recurrent or Progressive Diffuse Malignant Peritoneal
Mesothelioma: Clinicopathologic Characteristics and Survival Outcome,” Annals of Surgical Oncology,
August 14, 2014, 1–6, doi:10.1245/s10434-014-3977-y.
125
Deepa Magge et al., “Malignant Peritoneal Mesothelioma: Prognostic Factors and Oncologic Outcome
Analysis.,” Annals of Surgical Oncology 21, no. 4 (April 2014): 1159–65, doi:10.1245/s10434-013-3358-y.
126
John T Miura et al., “Current Trends in the Management of Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” Annals
of Surgical Oncology, May 20, 2014, doi:10.1245/s10434-014-3803-6.
127
Yan et al., “Learning Curve for Cytoreductive Surgery and Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy for
Peritoneal Surface Malignancy--a Journey to Becoming a Nationally Funded Peritonectomy Center..”
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
56 128
Rogoff, Hilaris, and Huvos, “Long-Term Survival in Patients with Malignant Peritoneal Mesothelioma
Treated with Irradiation..”
129
Antman et al., “Early Peritoneal Mesothelioma: a Treatable Malignancy..”
130
Baratti et al., “Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma: Long-Term Survival with Complete
Cytoreductive Surgery Followed by Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC)..”
131
Baratti et al., “Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma: Failure Analysis Following Cytoreduction and
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC)..”
132
D Elias et al., “Role of Hyperthermic Intraoperative Peritoneal Chemotherapy in the Management of
Peritoneal Metastases.,” European Journal of Cancer (Oxford, England : 1990) 50, no. 2 (January 2014):
332–40, doi:10.1016/j.ejca.2013.09.024.
133
Deraco et al., “The Role of Perioperative Systemic Chemotherapy in Diffuse Malignant Peritoneal
Mesothelioma Patients Treated with Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal
Chemotherapy..”
134
A L Farquharson et al., “A Phase II Study Evaluating the Use of Concurrent Mitomycin C and
Capecitabine in Patients with Advanced Unresectable Pseudomyxoma Peritonei.,” British Journal of Cancer
99, no. 4 (August 19, 2008): 591–96, doi:10.1038/sj.bjc.6604522.
135
Deraco et al., “The Role of Perioperative Systemic Chemotherapy in Diffuse Malignant Peritoneal
Mesothelioma Patients Treated with Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal
Chemotherapy..”
136
Marcello Deraco et al., “Consensus Statement on Peritoneal Mesothelioma.,” Journal of Surgical
Oncology 98, no. 4 (September 15, 2008): 268–72, doi:10.1002/jso.21055.
137
Yan et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Malignant
Peritoneal Mesothelioma: Multi-Institutional Experience..”
138
Joseph H Helm et al., “Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for
Malignant Peritoneal Mesothelioma: a Systematic Review and Meta-Analysis.,” Annals of Surgical Oncology,
August 15, 2014, doi:10.1245/s10434-014-3978-x. 139
R M Smeenk, V J Verwaal, and F A N Zoetmulder, “Learning Curve of Combined Modality Treatment in
Peritoneal Surface Disease.,” British Journal of Surgery 94, no. 11 (November 2007): 1408–14,
doi:10.1002/bjs.5863.
140
Tristan D Yan et al., “Learning Curve for Cytoreductive Surgery and Perioperative Intraperitoneal
Chemotherapy for Peritoneal Surface Malignancy--a Journey to Becoming a Nationally Funded
Peritonectomy Center.,” Annals of Surgical Oncology 14, no. 8 (August 2007): 2270–80,
doi:10.1245/s10434-007-9406-8.
141
T D Yan, D Yoo, and P H Sugarbaker, “Significance of Lymph Node Metastasis in Patients with Diffuse
Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” European Journal of Surgical Oncology 32, no. 9 (November 2006):
948–53, doi:10.1016/j.ejso.2006.05.009.
142
Dario Baratti et al., “Lymph Node Metastases in Diffuse Malignant Peritoneal Mesothelioma.,” Annals of
Surgical Oncology 17, no. 1 (January 2010): 45–53, doi:10.1245/s10434-009-0756-2.
143
Yan et al., “A Novel Tumor-Node-Metastasis (TNM) Staging System of Diffuse Malignant Peritoneal
Mesothelioma Using Outcome Analysis of a Multi-Institutional Database*..”
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
57 KEPENEKIAN Vahan
Mésothéliome Malin du Péritoine : Evaluation de la chimiothérapie systémique péri-opératoire dans
le traitement multimodal associant cytoréduction chirurgicale et chimiohyperthermie
intrapéritonéale. Base de données RENAPE
3 figures - 7 tableaux
Th. Méd. : Lyon 2014
Résumé
Introduction : Le mésothéliome malin du péritoine est une maladie rare et de mauvais pronostic
avec une évolution principalement intrapéritonéale. La cytoréduction chirurgicale (CRS) avec
chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) est la seule option thérapeutique en intention curative,
avec un gain de survie notable au prix d’une morbi-mortalité élevée. L’adjonction d’une
chimiothérapie systémique reste peu étudiée.
Matériel et Méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective multicentrique (réseau national
RENAPE), dont l’objectif principal est l’évaluation de la chimiothérapie péri-opératoire sur le
pronostic. Elle a porté sur 200 patients avec un suivi médian de 59 mois. Cent vingt-sept patients
(74.7%) ont eu CRS et CHIP dont 45 ont reçu une chimiothérapie néo-adjuvante, 14 adjuvante, 20
péri-opératoire et 48 patients n'ont pas été traités par chimiothérapie systémique.
Résultats : Le taux de complications graves est de 40.5% avec 10.5% de réopération. Le taux de
mortalité post-opératoire est de 3.4%. La chimiothérapie néo-adjuvante n’a pas significativement
influencé les taux de morbi-mortalité. Les médianes de survie globale et sans récidive, avec
l'association CRS-CHIP sont de 61.3 et 17.4 mois versus 10.3 et 0 mois sans cette association
(p<0.0001). La médiane de survie et le taux de survie à 10 ans au sein des sous-groupes sont
respectivement de: 39.1 mois et 15.0% avec la chimiothérapie néo-adjuvante, 81.8 mois et 0.0%
avec la chimiothérapie adjuvante, non atteinte et 62.1% avec la chimiothérapie péri-opératoire et
82.4 mois et 27.8% sans chimiothérapie (p=0.0567). Chimiothérapie néo-adjuvante (p=0.018) et
cytoréduction incomplète (p=0.025) sont associées à une moins bonne survie en analyse multivariée.
Conclusion : La chimiothérapie systémique conserve un rationnel en cas de facteurs de mauvais
pronostique. Nos résultats suggèrent, malgré les biais, un bénéfice de survie avec la chimiothérapie
adjuvante. La chimiothérapie néo-adjuvante ne doit pas retarder la réalisation d’une CRS-CHIP
lorsqu’une cytoréduction complète est possible d'emblée. La mise en place d’un essai randomisé
international évaluant le bénéfice de la chimiothérapie systémique reste un objectif à poursuivre bien
que complexe.
Mots clés
Carcinose péritonéale
Mesotheliome malin du péritoine
CHIP
Jury
Monsieur le Professeur Olivier Glehen
Monsieur le Professeur Michel Rivoire
Monsieur le Professeur Mustapha Adham
Madame le Docteur Lombard-Bohas
Madame le Docteur Vaudoyer
Président :
Membres :
Date de soutenance
Jeudi 25 septembre 2014
Adresse de l’auteur
33, rue Cavenne - 69007 Lyon
[email protected]
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)
THÈ
THÈSES MAZENOD
℡
06 01 99 75 70
[email protected]
www.thesesmazenod.fr
KEPENEKIAN
(CC BY-NC-ND 2.0)

Lana Bijelic MD, FACS Washington DC, June 21

PROGRAM 8th International RBD Meeting

Synthèse - ResearchGate