ECOLE DOCTORALE/PHD PROGRAM CANCEROLOGY/ONCOLOGY SUJET DE THESE N° 13 ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015 TITRE DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais) Régulation de l’épissage et de la polyadénylation alternatifs par les agents anti-cancéreux génotoxiques. Regulation of alternative splicing and polyadenylation by genotoxic anti-cancer agents. L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS Nom du directeur ou de la directrice de thèse (HDR requise) : Dr. Martin DUTERTRE (CR1 INSERM, HDR) L’Equipe d’Accueil des Doctorants (Intitulé du Laboratoire, adresse postale, e-mail, téléphone) Stéphan VAGNER UMR 3348 CNRS Institut Curie-Centre de Recherche Université Paris Sud-11 Bâtiment 110, Centre Universitaire 91405 ORSAY CEDEX E-mail : [email protected] Tél. : +33 1 69 86 31 04 Nom du directeur ou de la directrice du Laboratoire : Dr. Mounira AMOR-GUERET NOMBRE DE DOCTORANTS ACTUELLEMENT DANS L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS (noms, prénoms et année d’inscription en thèse) BOUSSEMART Lise (2010, Co-direction Stéphan Vagner et Caroline Robert IGR) MALKA-MAHIEU Hélène (2011, Co-direction Stéphan Vagne et Caroline Robert - IGR) SFAXI Rym (2013, Dir : Stéphan Vagner) Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418 DESCRIPTION DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais) La majorité des gènes humains génèrent plusieurs ARN messagers dus à l’utilisation de sites alternatifs d’épissage et de polyadénylation au cours de la maturation des transcrits. Ces sites alternatifs peuvent modifier les régions codantes (codage d’isoformes protéiques différentes) et non-codantes (régions 5’UTR et 3’UTR) des ARN messagers. Un nombre croissant d’études impliquent l’épissage alternatif, et plus récemment la polyadénylation alternative, dans l’oncogenèse. Une des principales classes d’agents anticancéreux est constituée par les génotoxiques, qui induisent des dommages de l’ADN. Récemment, par des analyses transcriptomiques à l’aide de « puces exons », nous avons montré que les agents anti-cancéreux génotoxiques affectent l’expression de nombreux variants d’épissage et de polyadénylation, en particulier de nombreux « exons 3’-terminaux alternatifs », qui sont des exons alternatifs introduisant un codon stop et un site de polyadénylation, conduisant à la formation de protéines tronquées (Dutertre et coll., Nat. Struct. Mol. Biol. 2010 ; Dutertre et coll., Nat. Commun., 2014). L’objectif de notre projet est de déterminer le rôle et les mécanismes moléculaires de ce type de régulation, dans deux contextes : le traitement de cellules de cancer du poumon au cisplatine, et de cellules de cancer du sein à la doxorubicine. Sur la base de nos résultats récents, nous approfondirons en particulier deux aspects : 1°) l’impact des régulations exoniques sur le « traductome » (ensemble des ARN messagers traduits dans une condition donnée) ; 2°) le rôle des exons alternatifs dans l’adaptation des cellules cancéreuses aux agents anti-cancéreux, et par conséquent dans la résistance à la chimiothérapie. Ce projet contribuera à mieux comprendre le rôle des régulations post-transcriptionnelles, en particulier l’épissage et la polyadénylation alternatifs, dans les réponses cellulaires aux agents anti-cancéreux génotoxiques. ----------------------------------------- The majority of human genes generate several messenger RNAs due to the use of alternative sites of splicing and polyadenylation during transcript maturation. These alternative sites can modify coding regions (leading to protein isoforms) and non-coding regions (5’UTR and 3’UTR) of messenger RNAs. A growing number of studies involve alternative splicing, and more recently alternative polyadenylation, in oncogenesis. One of the main classes of anti-cancer agents is genotoxic agents, which induce DNA damage. Recently, using “exon arrays” for transcriptome analyses, we showed that genotoxic anti-cancer agents affect the expression of many splicing and polyadenylation variants, in particular many “alternative 3’terminal exons”, which introduce a stop codon and a polyadenylation site and thus generate truncated proteins (Dutertre et al., Nat. Struct. Mol. Biol. 2010 ; Dutertre et al., Nat. Commun., 2014). The aim of our project is to determine the role and molecular mechanisms of this type of regulation, in two contexts : the treatment of lung cancer cells to cisplatin, and of breast cancer cells to doxorubicin. Based on our recent findings, we will particularly focus on two aspects : 1°) the impact of exonic regulations on the « translatome » (the set of translated messenger RNAs in a given condition) ; 2°) the role of alternative exons in the adaptation of cancer cells to anti-cancer agents, and therefore in resistance to chemotherapy. This project will contribute to better understand the role of post-transcriptional regulations, in particular alternative splicing and polyadenylation, in cell responses to genotoxic anti-cancer agents. Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418
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