Update ASH: Wie lässt sich die CML

SUPPLEMENT
JOURNAL ONKOLOGIE 1/2017
Update ASH: Wie lässt sich die
CML-Behandlung optimieren?
Durch die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hat sich die Prognose von Patienten mit chronischer
myeloischer Leukämie (CML) deutlich verbessert: Mittlerweile haben viele CML-Patienten in chronischer
Phase unter der modernen TKI-Therapie eine fast normale Lebenserwartung [1]. Strategien für eine therapiefreie Remission werden unter Studienbedingungen ebenfalls evaluiert. Im Therapiealltag sind zudem
Lösungsansätze gefragt, von denen auch diejenigen Patienten profitieren, für die eine Absetzstrategie zunächst nicht im Vordergrund steht.
Interimsanalyse:
DASFREE-Studie
Während der 58. Jahrestagung
der American Society of Hematology (ASH) in San Diego
wurden die ersten Zwischenergebnisse zu einer offenen, einarmigen
Phase-II-Studie vorgestellt, in der
eine potenzielle Absetzstrategie für
Patienten erprobt wird, die unter
Dasatinib eine stabile tiefe molekulare Remission MR4,5 erreicht haben [3]: In DASFREE (CA180-406/
NCT01850004) wurden erwachsene
CML-Patienten erfasst, die sich im
Prä-Screening seit mindestens 9 Monaten in einer Dasatinib-induzierten
MR4,5 befunden hatten und während der Screening-Phase seit mindestens zwei Jahren mit Dasatinib
in Erst- oder späteren Therapielinien
behandelt wurden bzw. vor Studieneinschluss mindestens ein Jahr lang
unter Dasatinib eine MR4,5 gezeigt
hatten (n=84).
Die Studienpatienten unterbrechen die Behandlung mit Dasatinib
begleitet von einer engmaschigen
molekularen Kontrolle (zentrales
BCR-ABL-Monitoring im ersten Jahr
Rezidivfreies molekulares
Überleben (%)
Ein hoher Anteil der CML-Patienten
in chronischer Phase erreicht unter der Erstlinientherapie mit einem
modernen TKI ausgezeichnete Gesamtüberlebensraten, die auch nach
einer längeren Beobachtungsdauer
erhalten bleiben: In der finalen Analyse der Phase-III-Studie DASISION
(DASatinib versus Imatinib In treatment-Naive CML patients) betrug
die geschätzte 5-Jahres-Rate zum
Gesamtüberleben (OS, overall survival) unter dem BCR-ABL-Kinaseinhibitor Dasatinib (Sprycel®) 91% vs.
90% unter Imatinib (Hazard Ratio,
HR=1,01; 95%-Konfidenzintervall,
KI: 0,58-1,73) [2]. Dabei erreichten
Patienten, die mit dem ersten TKI
der zweiten Generation in Erstlinie
behandelt wurden, signifikant höhere kumulative 5-Jahresraten für
eine gute molekulare Remission
(MMR, major molecular response: 76
vs. 64%; p=0,0022) bzw. eine tiefe
molekulare Remission (MR4,5: 42 vs.
33%; p=0,0251) als Patienten unter
dem Erstgenerations-TKI Imatinib [2]. Die tiefen und schnellen
molekularen Remissionen unter
der Therapie mit Zweitgenerations-TKI erhöhen die Chancen,
die Behandlung eines Tages
auch absetzen zu können [3].
100
80
60
63%
40
20
0
Pat. unter Risiko
0
2
4
6
8
10
12
19
19
Zeit (Monate)
30
29
25
23
19
Abb. 1: DASFREE-Interimsanalyse (n=30):
rezidivfreies molekulares Überleben nach 12
Monaten (nach [3]).
jeden Monat, danach alle 3 Monate).
Primärer Studienendpunkt ist die Beibehaltung der MMR nach 12 Monaten, das geplante Follow-up soll bis
zu fünf Jahre umfassen [3]. Im Rahmen der aktuellen Interimsanalyse
konnten 30 Patienten ausgewertet
werden, die mindestens ein Jahr lang
ab der Beendigung der DasatinibEinnahme nachbeobachtet wurden.
Das mediane Alter der Patienten lag
bei 51 Jahren, die mediane Zeitdauer
zwischen Diagnose und Therapieunterbrechung bei 71 Monaten. Zu
nahezu gleichen Teilen hatten die Patienten Dasatinib in Erstlinie (n=14)
oder in Zweitlinie (n=15) erhalten
sowie ein Patient in Drittlinie [3].
Die Mehrheit der Patienten (63%)
behielt die MMR auch nach 12 Monaten Therapieunterbrechung bei,
darunter häufiger Patienten mit einer vorherigen Dasatinib-Therapie in
Erstlinie (71%) als in einer späteren
Therapielinie (56%) (Abb. 1). Transformationen oder Todesfälle wurden während dieser Zeit nicht
beobachtet. Bei Patienten, die
einen vorzeitigen Verlust der
MMR erlitten, wurde die Behandlung mit Dasatinib gemäß
dem Studiendesign wieder aufgenommen: Von ihnen erreichten alle Patienten unter Dasatinib nach einer medianen Therapiedauer von drei Monaten eine
erneute tiefe molekulare Remission (MR4,5). Tendenziell waren
Patienten, die ihre MMR nach
dem Absetzen von Dasatinib bis
SUP PLEMENT
2
pieunterbrechung oder Dosisanpassung erforderlich machen [2]. Dagegen scheinen Veränderungen der
7x100 mg
Stoffwechselsituation, die zu den
≤4 Wochen Dasatinib o.
Imatinib + ≤6 Monate
längerfristigen sog. „Off-target“Hydroxyurea
Wöchentliche Dosis
R
Komplikationen zählen, unter DaTKI-Restistenz
satinib seltener aufzutreten als z.B.
TKI-Intoleranz
unter Nilotinib. Für eine retrospek5x100 mg+
tive Analyse der US-Krankenversi2x0 mg (5+2)
cherungsdaten von 2.650 Patienten
Screening
6
12
18
24 Monate
mit CML wurden zwei Kohorten
gebildet, um einen neu aufgetreMolekulares
Ziele:
BCR-ABL -Monitoring
1. kum. Toxizitätsscore
tenen Diabetes mellitus von Typ 2
alle 3 Monate
2. MMR
(T2DM, Kohorte 1) oder Hyperlipidämie (HLD, Kohorte 2) nach dem
Abb. 2: Studiendesign der neuen, prospektiven
„Wochenendpause“ statt
TKI-Therapiestart zu erfassen [8].
Studie zum „5+2“-Einnahmeschema mit Dasatinib
Therapieabbruch
Jeweils ungefähr zur Hälfte wurden
(nach [7]).
die Patienten in Erstlinie (54%) bzw.
Unter einer langfristigen TKI-TheZweitlinie (46%) behandelt. Dabei
rapie können hohe Remissionsraten erwurden 37% mit Nilotinib und 63%
tion der kumulativen, wöchentlichen
reicht werden. Aber die klinische Theramit Dasatinib behandelt. Im Ergebnis
Therapiedosis sowie Verbesserung des
pierealität zeigt, dass nur ein Teil der Pawar die Inzidenzrate pro 1.000 PersoTherapieansprechens profitieren [6].
tienten für eine „TKI-freie“ Remission in
nenjahre für einen T2DM unter Nilotinib
Die intermittierende Therapiestrategie
Frage kommt. Deshalb spielt die Verträghöher als unter Dasatinib (40,4 vs. 17,6)
ist daher Gegenstand der Phase-IIIlichkeit einer CML-Langzeittherapie eine
bzw. das T2DM-Risiko gegenüber DasaStudie DasaHIT (Dasatinib Holiday for
große Rolle. Sämtliche der heute verfügtinib signifikant erhöht (HR=2,77; 95%Improved Tolerability, NCT02890784),
baren TKIs zeigen sich mit verschiedenen
KI: 1,58-4,86; p=0,004) [8]. Das medieiner prospektiven Dosisoptimierungssubstanzspezifischen Nebenwirkungsane Follow-up umfasste für Dasatinibstudie mit Dasatinib bei CML-Patienten
profilen assoziiert [4]. Besonders in der
behandelte Patienten 216 Tage sowie
in chronischer Phase (Abb. 2). Die DeutInitialphase der CML-Therapie kann bei
245 Tage mit Nilotinib. Auch in Bezug
sche CML-Studiengruppe untersucht
Nebenwirkungen von Grad 3/4 eine voauf die Entwicklung einer HLD zeigten
unter Leitung von Professor Andreas
rübergehende Therapieunterbrechung
Nilotinib-behandelte Patienten eine
Hochhaus, Jena, ob das alternative Einoder Dosisanpassung erforderlich werhöhere Inzidenzrate als unter Dasatinib
nahmeschema („5+2“-Dosisschema),
den, bei etwa 10% der Patienten kommt
(74,6 vs. 46,4 pro 1.000 Personenjahre;
bei dem die Patienten Dasatinib nur an
es auch zum Therapieabbruch [4].
HR=1,75; 95%-KI: 1,07-2,87; p=0,025)
fünf Tagen in der Woche bei einer 2-tä[8]. Diese Erkenntnisse könnten künfgigen Wochenendpause einnehmen,
Dasatinib zeichnet sich durch ein
tig eine größere Rolle bei der Wahl der
mit der herkömmlichen Dauertherapie
pharmakokinetisches Profil aus, das
CML-Therapie spielen.
bei täglicher Medikation vergleichbar
sich für eine bewusst gewählte „Drugwirksam, jedoch besser verträglich ist
Holiday“-Strategie anbietet: Die bio[7]. Etwa 300 erwachsene Patienten mit
Dr. Yuri Sankawa
logische Rationale für ein Einnahmeneu diagnostizierter CML in chronischer
schema mit Therapiepause ist die in
Phase, einer Resistenz oder Verträglichvitro dokumentierte, bereits nach kurkeitsproblemen gegenüber der VortheMit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers
zer Behandlungsdauer ausreichend
rapie sollen in die multizentrische, ranSquibb
potente Zytotoxizität von Dasatinib gedomisierte und prospektive Studie eingenüber CML-Zellen [5]. Eine retrospekgeschlossen werden. Zu den primären
tive Studie mit 33 Patienten legte nahe,
Studienzielen gehört die Erfassung
1. Bower H et al. J Clin Oncol 2016; 34:2851dass die Behandlung mit dem hocheines kumulativen Toxizitätsscores und
57.
potenten
BCR-ABL-Kinaseinhibitor
der molekularen Ansprechrate (MMR)
2. Cortes JE et al. J Clin Oncol 2016; 34:2333trotz der kurzen Halbwertszeit von 3-5
nach zwei Jahren Behandlung mit Da40.
Stunden mehrtägige Therapiepausen
satinib (Abb. 2) [7].
3. Shah NP et al. ASH 2016, Poster #1895.
erlauben könnte, ohne Verlust an Ef4. Baccarani M et al. Blood 2013; 122:872-884.
Weniger metabolische
fektivität [6]. Der pragmatische Ansatz
5. Shah NP et al. Cancer Cell 2008; 14:485-93.
Off-Target-Komplikationen?
einer Einnahmestrategie mit „Wochen6. La Rosée P et al. Ann Hematol 2013;92:
endpause“ könnte z.B. Patienten mit
1345-50.
Bei Dasatinib zählen Pleuraergüsse oder
erhöhten Nebenwirkungsrisiken zugu7. Deutsche CML-Studiengruppe. DasaHIT-Stuhämatotoxische Effekte wie Thrombotekommen und zur weiteren Optimiedie. Synopse.
zytopenien zu den häufigeren Nebenrung der Krankheitskontrolle dienen:
8. Franklin M et al. ASH 2016, Poster #4766.
wirkungen, die am ehesten eine TheraDie Patienten würden von einer RedukPh+-CP-CML
(neu diagnost.)
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729DE17PR00729-01
zum Zeitpunkt der Interimsanalyse
aufrechterhielten, im Vorfeld bereits
länger mit TKI behandelt worden als
Patienten, die ihre MMR im Rahmen
von DASFREE verloren [3]. Bei der
Mehrheit der Patienten ereignete
sich der MMR-Verlust innerhalb der
ersten sechs Monate. Bei Patienten,
die ihre Behandlung daraufhin wiederaufnahmen, zeichneten sich weder neue Sicherheitssignale unter
Dasatinib ab, noch wurde ein Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen notwendig [3].

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