Dual wirkender Entzündungshemmer entdeckt Pharmazeuten aus

URL: http://www.uni-jena.de/Forschungsmeldungen/FM170220_Entz%C3%BCndungshemmer.pdf
Dual wirkender Entzündungshemmer entdeckt
Pharmazeuten aus Innsbruck und Jena identifizieren
vielversprechenden Wirkstoff gegen Asthma
Foto: Anne Günther/FSU
Dr. Jana Gerstmeier (v. l. n. r.), Erik Romp und Dr. Ulrike Garscha aus dem Team von Prof. Dr.
Oliver Werz haben die Wirksamkeit des per Computermodell ermittelten Entzündungshemmers im
Labor bestätigt.
Mithilfe virtueller Screening-Methoden gelang es Forschern der Uni Innsbruck in
Kooperation mit Wissenschaftlern der Universität Jena, eine Substanz zu identifizieren, die
gleichzeitig zwei wichtige Angriffspunkte für Entzündungen im Zusammenhang mit
bronchialem Asthma und Schmerz hemmt. Die Wissenschaftler publizierten ihre
Entdeckung in Scientific Reports (DOI: 10.1038/srep42751).
Dual wirkender Entzündungshemmer entdeckt
1
"Auch wenn es bereits zahlreiche Wirkstoffe gegen entzündliche Prozesse für bekannte Targets also Zielmoleküle, an denen medizinische Wirkstoffe den Krankheitsverlauf beeinflussen können gibt, haben wir in unserem Projekt versucht, Wirkstoffe für neue, bisher weniger bearbeitete
Targets zu finden", beschreibt Daniela Schuster, Pharmazeutische Chemikerin am Institut für
Pharmazie der Uni Innsbruck. Dabei legt das Wissenschaftlerteam seinen Fokus auf das
5-Lipoxygenase-aktivierende Protein (FLAP). "FLAP ist ein Protein, das selbst keine Reaktion
katalysiert. Es transportiert allerdings die durch mechanischen oder chemischen Schaden in der
Zellmembran freigewordene Arachidonsäure zur 5-Lipoxygenase, die die Entzündungskaskade unter anderem im Zusammenhang mit bronchialem Asthma und Schmerz - in Gang setzt. Wird der
Transport der Arachidonsäure durch die Hemmung von FLAP reduziert, können wir auch die
entzündlichen Prozesse hemmen", erklärt Daniela Schuster.
Computermodell testet Wirkstoffkandidaten
Um für das Zielprotein FLAP einen passenden Wirkstoff zu finden, entwickelten die
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Daniela Schuster ein Computermodell, das durch
Strukturabgleich die Substanz mit den besten Bindeeigenschaften finden soll. Insgesamt 200.000
Wirkstoffe wurden so abgeglichen. "Im Zuge des Auswahlverfahrens legten wir immer wieder neue
Filter über das Rechenmodell, so dass am Ende 20 erfolgsversprechende Wirkstoffkandidaten
herausgefiltert werden konnten", beschreibt die Pharmazeutin den Vorgang. Diese 20 Substanzen
wurden anschließend von der Arbeitsgruppe um Oliver Werz an der Universität Jena
umfangreichen In-vitro- und In- vivo-Tests unterzogen.
Gleichzeitig zum Target FLAP untersuchten die Wissenschaftler auch mögliche
Wirkstoffkandidaten für das ebenfalls in der Arachidonsäure-Kaskade eine Rolle spielende
Zielmolekül lösliche Epoxidhydrolase (sEH). Von den 20 vorberechneten FLAP-Hits wurden jene
auf ihre Aktivität an der löslichen Epoxidhydrolase untersucht, die in ein Computermodell für
sEH-Hemmung passten. "Am Ende unserer Tests fanden wir zwei Substanzen, die eine Aktivität
sowohl an FLAP als auch an der löslichen Epoxidhydrolase zeigten. Eines davon - wir nannten es
im Verlauf des Testverfahrens I-12 - hatte eine besonders hohe Aktivität", so Daniela Schuster.
Praxistest der Substanz im Jenaer Labor
Die anschließenden Tests der Forscher in Jena mit I-12 bestätigten diese Ergebnisse. "Wir haben
die vorausgesagte Interaktion der Substanz mit den Zielmolekülen experimentell untersucht",
berichtet Oliver Werz. Dazu haben er und sein Team, Testsysteme entwickelt, die es erlaubten, die
Hemmung des FLAP im zellulären Kontext und die Hemmung der enzymatischen Aktivität der sEH
durch I-12 zweifelsfrei zu bestätigen. "Dabei zeigte sich auch, dass Substanz I-12 tatsächlich die
Bildung entzündungsfördernder Botenstoffe in menschlichen Immunzellen sehr effizient blockieren
kann."
Derzeit zeigt I-12 noch schlechte Löslichkeit in Wasser, weshalb die Wissenschaftler verschiedene
Modifikationen des mittlerweile zum Patent angemeldeten Wirkstoffs vornehmen wollen, um die für die orale Bioverfügbarkeit notwendige - Wasserlöslichkeit zu verbessern.
Original-Publikation:
Veronika Temml et al. Discovery of the first dual inhibitor of the 5-lipoxygenase-activating protein
and soluble epoxide hydrolase using pharmacophore-based virtual screening. Scientific Reports
2017, DOI: 10.1038/srep42751
Pharmazeuten aus Innsbruck und Jena identifizierenvielversprechenden Wirkstoff gegen Asthma
2
Kontakt (in Jena):
Prof. Dr. Oliver Werz
Institut für Pharmazie der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Philosophenweg 14, 07743 Jena
Tel.: 03641 / 949801
E-Mail: [email protected]
Pharmazeuten aus Innsbruck und Jena identifizierenvielversprechenden Wirkstoff gegen Asthma
3

Download Report