Diss. ETH No. 23963 Enhancing the Efficiency of Sterile Drug Product Manufacturing: Data-driven Methodologies and Industrial Applications A thesis submitted to attain the degree of Doctor of Sciences of ETH Zurich (Dr. sc. ETH Zurich) presented by Lukas Gallus Eberle MSc in Management, Technology and Economics, ETH Zurich born on September 30th , 1985 citizen of Wittenbach SG and Häggenschwil SG, Switzerland accepted on the recommendation of Prof. Dr. Konrad Hungerbühler, examiner Prof. Dr. Detlef Günther, co-examiner Prof. Dr. Hirokazu Sugiyama, co-examiner Dr. Elisabet Capón-García, co-examiner 2016 Summary Safe and reliable drug product supply at lowest possible costs is of paramount importance to patients and pharmaceutical companies. Additionally, shrinking research productivity and growing public pressure on healthcare costs drive the pharmaceutical industry to further enhance the efficiency of drug product manufacturing. Since current trends for improving electronic data availability in the manufacturing environment now facilitate the analysis and utilization of large datasets, they constitute an opportunity for producing drug products more efficiently in the future. Hence, while traditionally engaging rather heuristic approaches, data-driven methodologies should be increasingly considered for enhancing drug product manufacturing efficiency. Especially the production of biopharmaceutical products, which are usually administered as sterile drug products by injection or infusion, is resource-intense and provides a promising research field. Therefore, the development and application of data-driven methodologies for enhancing the efficiency of sterile drug product manufacturing constitutes the aim of this thesis. Specifically, two main aspects have been considered: i) improving resource utilization in galenic production stages, namely optimal production scheduling; and, ii) decreasing quality costs, namely those related to extensive sampling or defects in products. Overall, three main strategies have been proposed and applied to support maximizing production resource utilization and reducing quality costs. Their performance has been demonstrated in industrial settings, the enhancement potential has been assessed in all cases and seized whenever possible. The obtained results rely on the improved data availability in the investigated production facility. This thesis is structured as follows. In chapter 1, research field and aim of the thesis are introduced. Next, chapters 2 to 4 present one data-driven methodology for enhancing the efficiency of sterile drug product manufacturing each. In chapter 2, a procedure for improving yield and reducing loss causes based on the analysis of rou- 5 6 S UMMARY tinely recorded data is provided. Then, in chapter 3, a set of innovative measurement devices is presented and applied for investigating loss causes where formerly there was no sufficient database available. In chapter 4, a model-based approach for optimizing multi-product drug product manufacturing schedules is presented in chapter 4. In chapters 2 to 4, viability and utility of respective methodologies are demonstrated by industrial applications, revealing and exploiting some of the optimization potential in sterile drug product manufacturing. Ultimately, conclusions and future research opportunities are presented in chapter 5. Hereafter, the three main chapters of this thesis are summarized. In chapter 2, a procedure for investigating and then enhancing yield in drug product manufacturing is presented, considering routinely recorded data of a sterile drug product plant as a database. The presented data-driven procedure comprises four major steps. After (i) reviewing a given production output for identifying the processes in need of revision most, (ii) scenarios are generated in order to facilitate the definition of meaningful lists of measurable parameters for key loss causes. Considering these parameters, (iii) descriptive statistical modelling is utilized for validating scenarios before (iv) deriving enhancements to loss causes or, if necessary, escalating the analysis and performing a loop-back review of a given loss cause. An industrial case study was performed on production data of 88 batches and demonstrated the applicability of the procedure by prioritizing relevant loss causes, reducing required sample quantities by up to 8 % and a cosmetic defect by about 70 % by a process change. Despite deriving implementable conclusions for some key loss causes by applying the above procedure, available data on other loss causes did not support deriving efficiency enhancements. More specifically, data analysis on the generation of scratched vials did not result in implementable findings, as pointed out in chapter 2. Formerly, relevant data for reducing the generation of scratches could not be recorded, mechanical resistance and exposition of vials in value-adding chains were not sufficiently understood and no systematic approach for reducing glass-related losses was established. This is remarkable, since mechanical exposition not only causes scratched vials, but, in the form of broken vials and abrasion, also induces additional product losses, equipment contamination and cleaning efforts. In compliance with the procedure presented in chapter 2, the collection of additional data was indicated and then achieved by the introduction of innovative measurement devices. These devices, their application and the derivation of implementable process improvements are provided in S UMMARY 7 chapter 3. Manufacturers of drug products may tackle glass-related losses more rationally if probabilities for inflicting disqualifying damages to drug product containers are known for given forces, actual exposure in industrial filling lines is quantified and implementable conclusions are drawn based on this information. Hence, an innovative approach is compiled for exploiting these opportunities, identifying glass defect root causes and reducing glass defects. Devices for quantifying damaging probabilities and actual exposure are presented and then applied in an industrial case study on sterile drug product manufacturing. Probabilities for scratching or breaking vials at given forces have been determined as well as the mechanical exposition in the investigated filling line. Conclusively, key machine parts were identified and adjusted. Finally, efficient drug product manufacturing implies maximizing the output quantity of products with immaculate quality without increasing the resource requirements. Hence, besides establishing impeccable product quality, efficient, ideally optimal, scheduling and utilization of production resources is a key lever for operating galenic production stages competitively. Accordingly, a rigorous approach for optimizing the scheduling of sterile drug product manufacturing was developed and presented in chapter 4. The presented approach is founded on a precedence-based model that merges established scheduling constraints with characteristics of production schedules in sterile drug product manufacturing. Such constraints include: format changes; maintaining a sterile production environment (e.g., through sterile holding times); periods with limited or no plant activity (e.g., no workforce during weekends); and, demand timing (i.e., delivery deadline and release date constraints). Four case studies comprising up to 38 batches from a real multi-product facility illustrate the performance of the rigorous optimization approach. The primary objective function is to minimize the production makespan, which could be reduced by up to 7.9 % compared to expert schedules. This summary comprises passages from earlier publications of the author (i.e., Eberle et al., 2016a; Eberle et al., 2016b; Eberle et al., 2016c). Zusammenfassung Die zuverlässige Versorgung von Patienten mit sicheren Arzneimitteln zu möglichst tiefen Kosten ist von grösster Bedeutung für Patienten und Pharmafirmen. Darüber hinaus werden Effizienzsteigerungen in der pharmazeutischen Industrie wegen der zurückgehenden Forschungsproduktivität und des wachsenden öffentlichen Druckes auf Gesundheitskosten immer dringlicher. Die sich verbessernde Verfügbarkeit elektronischer Daten erleichtert die Nutzung und Analyse grosser Datensätze im Produktionsumfeld und bietet eine Gelegenheit, Arzneimittel zukünftig noch effizienter herstellen zu können. Während traditionell eher heuristische Ansätze gewählt wurden, sollten datengetriebene Methoden zur Effizienzsteigerung in der Arzneimittelherstellung zukünftig vermehrt berücksichtigt werden. Insbesondere die Produktion von biopharmazeutischen Produkten, welche üblicherweise als sterile Arzneimittel vertrieben und als Injektion oder Infusion verabreicht werden, ist ressourcen-intensiv und bietet ein vielversprechendes Forschungsfeld. Daher ist das Ziel dieser Dissertation die Entwicklung und Anwendung von datengetriebenen Methoden zur Effizienzsteigerung in der Herstellung steriler Arzneimittel. Zwei Hauptaspekte wurden berücksichtigt: i) die verbesserte Auslastung der Ressourcen der galenischen Produktionsstufen, namentlich optimale Produktionsplanung, sowie ii) das Senken von Qualitätskosten, welche insbesondere durch umfangreiche Bemusterung oder defekte Produkte verursacht werden. Insgesamt wurden drei Strategien zur Maximierung der Auslastung von Produktionsressourcen sowie zur Reduktion von Qualitätskosten vorgeschlagen und angewandt. Die Leistungsfähigkeit der Strategien wurde im industriellen Umfeld aufgezeigt, das Verbesserungpotential in allen Fällen beurteilt und nach Möglichkeit realisiert. Die erlangten Resultate wurden durch die verbesserte Datenverfügbarkeit im untersuchten Produktionsbetrieb ermöglicht. 9 10 Z USAMMENFASSUNG Diese Doktorarbeit ist wie folgt aufgebaut: Im Kapitel 1 werden Forschungsfeld und Ziel der Arbeit vorgestellt. Dann werden in den Kapiteln 2 bis 4 je eine datengetriebene Methode zur Effizienzsteigerung der Herstellung steriler Arzneimittel eingeführt. Nachdem im Kapitel 2 eine Prozedur zur Ausbeuteverbesserung und Reduktion von Verlustursachen anhand von standardmässig aufgezeichneten Daten erläutert wird, wird im Kapitel 3 eine Gruppe innovativer Messgeräte zur Erforschung von Verlustursachen mit vormals ungenügender Datenlage vorgestellt und verwendet. Anschliessend wird in Kapitel 4 ein modellbasierter Ansatz zur Optimierung der Produktionspläne einer Arzneimittelherstellungsstätte mit mehreren Produkten präsentiert. In den Kapiteln 2 bis 4 wird neben der Vorstellung der Methoden auch deren Anwendbarkeit und Funktionsfähigkeit anhand industrieller Anwendungen demonstriert und dabei Optimierungspotential in der Herstellung steriler Arzneimittel aufgezeigt und ausgeschöpft. Abschliessend werden in Kapitel 5 Schlussfolgerungen und weitere Forschungsmöglichkeiten präsentiert. Im Folgenden werden die drei Kapitel zusammengefasst, welche je eine Methode vorstellen. In Kapitel 2 wird ein Prozedere zur Untersuchung und der anschliessenden Verbesserung der Arzneimittelherstellungsausbeute präsentiert, welches aufgezeichnete Prozessdaten einer Produktionsstätte für sterile Arzneimittel berücksichtigt. Das präsentierte, datengetriebene Prozedere besteht aus vier Stufen. Nach der (i) Analyse eines bestimmten Produktionsausstosses, um die Prozesse mit grösstem Verbesserungsbedarf zu identifizieren, werden (ii) Szenarien für die identifizierten Prozesse generiert, um das Erstellen von Listen mit aussagekräftigen, messbaren Parametern für Hauptverlustursachen zu erleichtern. Mit diesen Parametern werden dann (iii) beschreibende, statistische Modelle erstellt, um die Szenarien zu prüfen, bevor (iv) Verbesserungen für Verlustursachen abgeleitet werden oder, wenn nötig, die Analyse erweitert und eine bestimmte Verlustursache wiederholt und vertieft untersucht wird. Eine industrielle Fallstudie wurde Anhand der Produktionsdaten von 88 Aufträgen ausgeführt und zeigte die Anwendbarkeit der Prozedur, indem die entscheidenden Verlustursachen priorisiert sowie Mustermengen um 8 % und ein kosmetischer Defekt mittels Prozessänderung um etwa 70 % verringert werden konnten. Obschon implementierbare Schlussfolgerungen für einige entscheidende Verlustursachen durch obige Prozedur abgeleitet werden konnten, unterstützten die verfügbaren Daten zu anderen Verlustursachen die Herleitung von Effizienzsteigerungen nicht. Insbesondere die Datenanalyse zur Entstehung von zerkratzten Vials Z USAMMENFASSUNG 11 führte nicht zu implementierbaren Erkenntnissen, wie in Kapitel 2 erwähnt. Bis anhin konnten entscheidende Daten zur Reduktion der Entstehung von Kratzern nicht aufgezeichnet werden, die mechanische Belastbarkeit und Exposition von Vials im Verlaufe der Wertschöpfungskette waren nur ungenügend verstanden und kein systematischer Ansatz zur Reduktion von glasbedingten Verlusten war etabliert. Dies ist bemerkenswert, weil die mechanische Exposition nicht nur zerkratzte Vials verursacht, sondern in Form von gebrochenen Vials und Abrieb weitere Produktverluste, Anlagenkontamination und Reinigungsaufwand verschuldet. In Über- einstimmung mit dem in Kapitel 2 vorgestellten Prozedere war die Sammlung zusätzlicher Daten angezeigt und wurde durch die Einführung innovativer Messgeräte erreicht. Die Messgeräte, deren Anwendung und die Ableitung von implemen- tierbaren Prozessverbesserungen werden in Kapitel 3 vorgestellt. Hersteller von Arzneimitteln können glasbedingte Verluste rationaler angehen, wenn Wahrscheinlichkeiten für disqualifizierende Beschädigungen von Arzneimittelbehältnissen für entsprechende Kräfte bekannt sind, die effektiv wirkenden Expositionen in industriellen Abfülllinien quantifiziert sind und implementierbare Verbesserungen anhand dieser Informationen definitert werden. Daher wurde ein innovativer Ansatz zur Nutzung dieser Gelegenheiten, zur Identifizierung von Glasdefektursachen sowie zu deren Reduktion erarbeitet. Geräte zur Quantifizierung von Beschädi- gungswahrscheinlichkeiten und effektiver Exposition werden erläutert und dann in einer industriellen Fallstudie zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln angewandt. Wahrscheinlichkeiten, Glasvials bei bestimmten Kräften zu zerkratzen oder zu brechen, wurden ebenso bestimmt wie die mechanische Exposition in der untersuchten Abfülllinie. Abschliessend wurden entscheidende Maschinenteile identifiziert und angepasst. Effiziente Herstellung von Arzneimitteln beinhaltet das Maximieren der Ausstossmenge qualitativ einwandfreier Produkte, ohne den Ressourcenbedarf zu erhöhen. Daher sind, neben dem Erreichen tadelloser Produktqualität, eine effiziente, idealerweise optimale, Produktionsplanung und Auslastung von Produktionsressourcen Schlüsselelemente, um wettbewerbsfähig galenische Produktionsstufen betreiben zu können. Entsprechend wurde im Rahmen dieser Dissertation ein umfassender Ansatz zur Optimierung der Produktionsplanung von sterilen Arzneimitteln entwickelt und in Kapitel 4 vorgestellt. Der vorgestellte Ansatz basiert auf einem Modell, welches Aktivitäten direkt aufeinander folgend plant und bewährte Planungsbedingungen mit Eigenheiten der sterilen Arzneimittelproduktionsplanung verbindet. Solche 12 Z USAMMENFASSUNG Eigenheiten beinhalten: Formatwechsel; die Aufrechterhaltung einer sterilen Produktionsumgebung (z. B. durch Sterilhaltezeiten); Zeiten mit beschränktem oder keinem Betrieb (z. B. keine Mitarbeiter anwesend an Wochenenden); sowie Nachfrageterminierung (namentlich Einschränkungen infolge von Abliefer- oder frühest möglichem Produktionsstartdatum). Vier Fallstudien mit bis zu 38 Aufträgen einer realen Arzneimittelherstellungsstätte für mehrere Produkte veranschaulichen den Erfolg des rigorosen Optimierungsansatzes. Die vorrangige Zielfunktion ist die Minimierung der Bearbeitungsdauer, welche im Vergleich zu Produktionsplänen von Experten um bis zu 7.9 % verbessert werden konnte. Diese Zusammenfassung beinhaltet aus dem Englischen übersetzte Passagen aus früheren Publikationen des Autors (namentlich Eberle et al., 2016a; Eberle et al., 2016b; Eberle et al., 2016c).
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