null

154
W. LorENZ et al. : Histaminfreisetzung und l~Iagensaftsekretion bei Propanididuarkosen
d a h e r eine v e r m e h r t e B i l i r u b i n n e u b i l d u n g aus p a r a h a m a t i s c h e n Quellen (KurzschluBhyperbilirubinamie)
ffir wahrscheinlich gehalten.
Summary. Using a m e t h o d given b y DosT i n t r a venous t e s t s were m a d e in p a t i e n t s w i t h a c u t e a n d
recovered hepatitis, congenital h e m o l y t i c icterus a n d
p o s t - h e p a t i t i e h y p e r b i l i r u b i n e m i a . This p r o c e d u r e supplies to d e t e r m i n e bflirubin t r a n s f e r w i t h i n t h e miscible
pool a n d t h e half life of exogenous bilirubin. So i t is
possible to p o i n t o u t w e t h e r a n i n c r e a s e d bilirubin
serum level is r e s u l t e d f r o m slow excretion or from
high afftux of endogenous bilirubin, a t l a s t if b o t h of
this influences are efficacious.
I n a c u t e h e p a t i t i s we f o u n d increased bilirubin
half life a n d a s t a n d a r d transfer, in cases of recovered
h e p a t i t i s t h e half life was q u a s i - n o r m a l while t r a n s f e r
v~lues of bflirnbin were high. P a t i e n t s w i t h h e m o l y t i c
icterus offer no significant v a r i e t y of results.
In patients with posthepatitic hyperbflirubinemia
(11 cases) we o b t a i n e d different results. Some p a t i e n t s
offer a n o r m a l half life a n d a n increased transfer,
a n o t h e r g r o u p shows a p r o l o n g a t e d half life a n d a
n o r m a l bflirubin transfer. T h e p a t i e n t s w i t h increased
t r a n s f e r h a v e no signs of a n a u g m e n t a t e d i n t r a v a s a l
hemolysis. Therefore i t seems p r o p a b l e t h a t t h e
increased b i l i r u b i n t r a n s f e r is due n o t to increased
i n t r a v a s a l hemolysis b u t to s h u n t h y p e r b i l i r u b i n e m i a ,
t h e bilirubin coming from o t h e r sources t h a n t h e hemoglobin of t h e e r y t h r o c y t s .
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Prof. Dr. S. BETTOE
Dr. G. HIO~NUNO
lV[ed. Univ.-Polildinik
6300 Gie~en
Itistaminfreisetzung und Magensaftsekretion bei Narkosen mit Propanidid (Epontol®) *
W . L o r E n z , A. DOE~ICKV,, S. HAL~ACH, I. Kg~mSY u n d E. WE~LE
Klinisch-Chemisches Institut an der Chirurgischen Klinik der Universit/~t M/inchen (Direktor: Prof. Dr. Dr. E. WERLE)
und Anaesthesieabteilung (Leiter: Priv.-Dozent Dr. A. DOE~IeKE) der Chirurgischen Poliklinik der Universit~t Mfinchen
(Direktor: Prof. Dr. F. ~IoLLE)
Seit d e r E n t d e c k u n g dcr p h a r m a k o l o g i s e h e n S t i m u l i e r b a r k e i t der Magensaft- u n d -s/~uresekretion d u r c h
H i s t a m i n y o n POPIELSKI (1920) i s t die F r a g c ciner
physiologischen F u n k t i o n y o n I t i s t a m i n als ,,finaler
Chemostimulator" der Magensaftsekretion umstritten.
Da/iir h a b e n sich z.B. BA]~XIN (1944, 1951), EMMELI~¢
u n d KAHLSON (1944), DAVENPOI~T (1966) u n d v o r
* Mit Unterstiitzung durch die Deutsche Forschungsgemeinsehaft.
a h e m CODE (1956, 1965), dagegen CLA~K et al. (1964),
B L A ~ (1966) u n d besonders anch GICOSSMAN (1967)
ausgesprochen.
Verschiedene A r g u m e n t e d e r Gegner d e r I-Iistaminthcorie erscheinen i i b e r h o l t : N i c h t n u r bei d e r R a t t e ,
s o n d e r n in j e d e m u n t e r s u c h t e n Si~ugermagen einschlieBlich d e m des Menschen w n r d e n h i s t a m i n b i l d e n d e
n n d - i n a k t i v i e r e n d e E n z y m e nachgewiesen (WE~LE
u n d LOrENz, 1964; LORENZ e t al., 1967; LoJ~v~Nz u n d
g7. Jg., He/t 3, 1969
W. Lo~Exz et al. : Histaminfreisetzung und Magensaftsekretion bei Propanididnarkosen
PFLEGE~, 1968; LOrEnz et al., 1968). Nieht nur bei der
Ratte, sondern auch beim Mensehen setzt Gastrin im
~ a g e n Histamin frei ( C ~ I m S und SmTH, 1968).
Auch ist die gastrin- und parasympathisch induzierte 5[agensaftsekretion bei I~und und Mensch dnreh
tteparin h e m m b a r (THo?aFSO~ eta]., 1963, 1964), das
Histamin dureh Komplexbfldung inaktiviert ( P ~ o T
und LABOm)E, 1951 ; WEm, E und A ~ A ~ , 1955).
Da6 Histaminfreisetzung im Organismus neben
Blutdrueksenkung, Kopfschmerz und ,,flush" eine
Magensaftsekretion hervorruft, ist seit langem bekannt.
Da versehiedene Narkotica und Psychopharmaea eine
fiir den Anaesthesisten oft unerwfinschte Hypotension bewirken, besteht die M6glichkeit, dab sie
neben anderen ~'aktoren aueh durch tIistaminfreisetzung verursaeht wird. Nachdem die Stimulierung
der Magensaftsekretion als einer der empfindliehsten
Tests ffir eh~e tIistaminfreisetzung ~m Organismus
grit (EMN]~I~- et at., 1941), versuchten wit sie mit der
Bestimmung der Histamingehalte des Vollblutes, der
p H - W e r t e und S~uremengen des Magensaftes naehzuweisen. Als erstes Narkotieum prfiften M r Epontol®,
d.h. den Wirkstoff Propanidid, gel6st in Cremophor-EL
(HILTMA~ et al., 1965; }VX~T~t und HOF~MEISTE~,
1965).
Methodik
13 anamnestisch gesunde, m~nnliche Versuchspersonen,
Studenten im Alter yon 22--25 Jahren und 60--80 kg K6rpergewicht stellten sich jeweils dreimal im zeitliehen Abstand yon
mindestens 8 Tagen zu einer Untersuchung zur Verffigung. Die
Probanden erhielten:
1. eine Epontol®-Narkose (7 mg/kg KG) nach vorheriger
Atropingabe innerhalb yon 20sec., 2. mindestens 8 Tage
spgter eine weitere Epontol®-Narkose unter gleichen Bedingungen ohne Atropin, 3. Epontol® in sog. Sehuginjektion (ohne
Atropin) und 4. den LSsungsvermittler Cremophor-EL
(10 ml, entsprechend dem Volumen aM L6sungsmittel im
Epontol®) (ohne Atropin).
30 min vet Injektionsbeginn legten wit eine Nasogastralsonde zur Bestimmung der Basalsekretion. Parallel hierzu
wurden 5 ml Blur im Abstand yon 15 rain zur tIistaminbestimmung aus der Ven~ mediana eubiti oder einer Vene
im Bereieh des Unterarms entnommen. /)as Narkotieum
wurde am anderen Arm i.v. injiziert, der Blutch'uek automatisch mit einem Siemenssehreiber registriert. Die Kontrollwerte vor der Narkose sind in Abb. 1 nnd 2 als NulIwerte angegeben.
Naeh 3, 6, I0, 20 und 30 rain wurden je 5 ml Blur entnommen, sofort mit 5 ml 1 N Perchlorsgure enteiweifit und
naeh Zentrifugieren 4 ml des ~?berstandes zur Histaminbestimmung naeh S~OnE et al. (1959) in der Modifikation nach
BU~XX~_~TE~(1962) bzw. naeh T~V-~E~G (1967) in der Modifikation yon Lo~:~zetal. (1968a) verwendet. In einigen
Fiillen iiberprfiften wir die dem Histamin zugesehriebenen
fluorometriseh gemessenen Werte am isolierten Meersehweinehenileum, die Spezifitgt der Bestimmung wurde mit 1-15meg
Antistin® pro I2 ml Badfifissigkeit sichergestellt. ])as Fluoreszenzspektrum entspraeh dem yon Standardhistamin.
Zeitlich mit der Blutentnahme fibereinstimmend wurde der
Magensaft abgesaugt, sein Volumen sowie potentiometrisch
sein pH-Wert und durch Titration mit 0,1 N NAOtt die
Sguremenge bestimmt. Sie wird angegeben in royal IIC1/min.
155
nach der Injektion um 30 % erh6ht (p < 0,05). Bereits
naeh 3 und 6 rain steigt er an, naeh 30 rain ist er noeh
erh6ht, wenn aueh nieht mehr signifikant.
Bereits nach 6 rain ~/~llt der pH-Wert des MagensaItes signifikant ( p < 0 , 0 1 ) ab, naeh 10 und20 rain ist
er hoch signifikant (p < 0,005) erniedrigt. Die Siiure.
menge ist bereits nach 3 rain signifikant vermehrt
(Tabelle).
Die Basalsekretion, die bei den Probanden ohne
vorherige Atropingabe mit 0,02 royal/rain 1,2 m v a l / S t d
entsprach, war verh/~ltnism/igig niedrig. Die Durchschnittswerte der stimulierten Sekretion nach Epontol®-Injektion, errechnet aus einer durchsehnittliehen
S/iuremenge w/~hrend der 1/e Std des Versuchs yon
0,16mval/min, entsprieht 9,6mva]/Std, also einer
Histamin
[mcg/ml]
IH
0,15
7.5
0.10
~ 5.0
0.05
.....
I
~-.~-----'~-
I
2.5
I
]
0
t0
20 t [mini
o - - o Bluthistamingehalt
pH des Magensaftes
30
Abb. 1. Hist~mingehalt des Blutes und ptt-Wert des Magensafles nach Epontol@-Injektion. tIistamingehatt in meg Histamindihydrochlorid/ml Gesamtblut. Mittelwerte d= Standardabweichmlg. Epontol@ 7 mg/kg, Injektionsvolumen 10ml/
500 mg Propanidid. Sonstige Bedingungen siehe Methodik
Tabelle. Siiuremenge des Magensa/tes in reval/rain nach i.v.
Verabreichung yon 7 mg/kg Epontol®. Bedingungen s. Methodik.
Mittelwerte ± a, Signifikanzbestimmung nach dem Student-t-Test
Zeit
(rain nach
Injektion)
S~uremenge
(mval/min)
Signifikanz
o
3
6
10
20
30
0,02 ± 0,004
0,1.4 ± 0,04
0,17 ±0,05
0,18 4- 0,03
0,194-0,03
0,10 ± 0,03
0/3
P<
0/6 p <
0/i0 p <
0/20 p <
0/30 p <
0,005
0,005
0,001
0,001
0,005
halbmaximalen MagensMtsekretion (Ba~K et al., 1967).
Da di6 ~nderungen der Aciditgt und S/~uremenge
des Magensaffes und die des Bluthistamingehalts
iibereinstimmen, mug die Freisetzung yon Histamin
dutch Epontol® als erwiesen angesehen werden. Lange
Zeit ist der L6sungsvermittler des Propanidids, das
Cremophor-El, Ms Ursaehe der Blutdrucksenkung und
einer m6gliehen Histaminfreisetzung angesproehen
worden (WroTH und HOFMEISTEI~, 1965). Diese AnErgebnisse und Diskussion
sieht beruht auf dem AnalogiesehluB, dab Netzmittel
Nach Epontol® (ohne Pr~medikation mit Atropin)
wie beim t t u n d (HALrEI~N, 1956) SO aueh beim Menk o m m t es zu einem Abfall des mittleren Blutdrueks,
sehen zu einer ttistaminfreisetzung ffihren kSnnten.
wie es bereits DOEmCKE und SP~ss, 1965; EG]~, 1965;
Das trifft nieht zu. Der Blutdruek zeigte naeh i.v.
HErSChEL und Byron, 1965; PODLESOH und ZI2gnLJ~l% Injektion yon Cremophor-EL keine signifikante Ab1965 beschrieben haben. Ferner konnte ein Abfall des nahme, der Histamingehalt des Blutes und der pHpH-Wertes des Magensaftes, sowie eine Zunahme des Wert des Magensaftes waren nieht signifikant vertIistamingehaltes im Gesamtblut (Abb. 1) nach/~ndert (Abb. 2). Die Histaminfreisetzung erfolgt somit
gewiesen werden. Der Histctminspiegel ist 10 20 rain
dutch Propanidid oder aueh, was noeh nieht auszu-
156
W. Loa~.Nz et al. : Histaminfreisetzung und Magensaftsekretion bei Prop~nididnarkosen
schlieBen ist, teflweise dureh einen Metaboliten des
Propanidids. Tierversuche sollen diese Frage kl/~ren.
Weitere Beobaehtungen, fiber die wir an anderer
Stelle ausffihrlich berichten, wurden g e m a c h t :
1. Die Schuginjektion yon E p o n t o l ® verst/irkte
die Histaminfreisetzung bei P r o b a n d e n erheblieh,
die nach einer , 2 0 sac I n j e k t i o n " nur eine geringe
Histaminfreisetzung auf~qesen.
2. Die i.v. Injektion y o n 0,5 mg Atropin 15 rain
vor der E p o n t o l ® - N a r k o s e beeinflu6te die Histaminfreisetzung nur geringffigig. A u c h die Magensaftsekretion wurde nur wenig vermindert. Trotz Gabe
eincs starken P a r a s y m p a t h i k o l y t i c u m s verursacht
somit endogen freigesetztes H i s t a m i n eine betr/~chtlithe Magensaft- u n d -sauresekretion: Ein Argument,
Histamin
[mcg/ml]
pH
Klin. Wschr.
4. Bei E p o n t o l ® - N a r k o s e n wird neben Atropin und
bei entsprechender Disposition die Verabreichung eines
Antihistaminicums empfohlen. Sehuginjektion ist zu
vermeiden.
Summary. 1. Depressor response, stimulation of
gastric secretion a n d increase of histamine concentration in the blood strongly support the view t h a t
E p o n t o l ® (Propanidid, dissolved in cremophor-EL)
releases histamine.
2. Cremophor-EL, the dissolver of propauldid,
could be excluded as histamine releasing substance in
man.
3. Atropine nor inhibits the release of histamine
nor the stimulation of gastric secretion. Histamine
stimulates the gastric secretion directly and does n o t
need acetyleholine as transmitter.
4. Before E p o n t o l ® injection not only atropine,
b u t also an antihistaminic drug should be used for
premedication. The rapid injection of E p o n t o l ® should
be avoided.
Literalur
f l
~
-I
I
I 12.5
0
10
20 t [minl 30
o---o Bluthistramingehalt
pH des Magensaftes
Abb. 2. Histamingehalt des Blutes und pH-Wert des ~agensaftes nach Injektion yon Cremophor-E1. Histamingeha.lt in
meg Histamindihydrochlorid/ml Gesamtblut. Mittelwert
Standardabweichung. t0ml Cremophor/Injektion. Sonstige
Bedingungen s. Mcthodik
das fiir die Rolle y o n I t i s t a m i n als ,,finalem Chemostimulator" b c i d e r /~Iagensaft- u n d -s/iuresekretion
spricht.
Folgende Schliisse sind aus den Versuchen zu
ziehen:
1. Bei E p o n t o l ® - N a r k o s e n sollte zur Pr/~medikation neben Atropin ein Antihistaminicum verwendet
werden, wenn der P a t i e n t Anzeichen einer ,,allergischen Diathese" zeigt, oder an K r a n k h e i t e n leidet,
die einen erhShten Bluthistaminspiegel v e r m u t e n
lassen (z. B. bei Leukosen, E r y t h r o - u n d Thrombocyth/~mien, Urticaria pigmentosa, Verbrennungen u n d
unter RSntgenbestrahlungen).
2. Die Schuginjektion ist zu vermeiden (s. anch
Do]~N~c~;]~ et al., 1968).
N a c h d e m sich die beschriebene Versuchsanordnnng
beim E p o n t o l ® bew/~hrt hatte, u n t e r n a h m e n wir aueh
Versuche mit Barbituraten u n d Valium, fiber die wit
in Kiirze berichten warden.
Zusammen]assung. 1. A n h a n d y o n Blutdruckabfall,
Magensaftstimulierung a n d Z u n a h m e des Blnthistamingehalts wird bewiesen, dab E p o n t o l ® beim
Menschen Histamin freisetzt.
2. Cremophor-EL, der L6sungsvermittler des
Propanidids, konnte als Ursaehe der Histaminfreisetzung ausgeschlossen warden.
3. A t r o p i n verhindert wader die Histaminfreisetzung, noch die W i r k u n g auf die Magensaftsekretion.
I t i s t a m i n stimuliert die Magensaftsekretion direkt u n d
ohne Vermittlung durch Acetylcholin.
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Dr. W. LoREnz, und Priv.-Doz. Dr. A. Do]~IC]~E,
Klin.-Chem. Institut und
Anaesthesie~bteilung der Poliklinik der Universit~it
8000 Miinchen 15,
Nuflbaumstr. 20 und Pettenkoferstr. 8a
Einflu8 einer 20t~gigen Nahrungskarenz auf Substrate des Kohlenhydratund Fettstoffwechsels und auf Enzymaktivit~iten im Blut
K. D. Vomw und M . A P O S T O L A K I S
Klinisch-ehemische Abteilung (Prof. Dr. K. D. VOmT) der II. Medizinischen Universit£tsklinik I{amburg-Eppendorf
Systematisehe Stoffwechseluntersuchungen wi~hrend einer absoluten Nahrungskarenz erseheinen vor
aIlem aus 2 Griinden interessant: Klinisch ist die Frage
bedeutsam, ob die er~ffinschte drastische Reduzierung
des K6rpergewiehtes dureh konsequentes Fasten zu
starken Beeintri~chtigungen lebenswiehtiger Funktionen fiihren kann. Dem Theoretiker erSffnen sie die
M6glichkeit, tiefere Einsichten in die Regulation des
intermedi/~ren Stoffwechse]s zu erhalten. Die Ergebnisse einer ersten Studie [10] an einem groBen Patientenkollektiv yon im Durehschnitt l l Tage ffeiwillig fastenden Probanden erlaubten die Sehlul3folgerungen, dab sich w~hrend ehuer befristeten
Nahrungskarenz neue Gleichgewichte einregulieren,
die es dem Organismus erlauben, selbst unter soleh
extremen Bedingungen eine zufriedenstellende Funktion aufreehtzuerhalten. In Fortsetzung der Experimente ~Jrd in der vorliegenden Arbeit der Frage
nachgegangen, ob sich bei einer 1/inger dauernden
Nahrungskarenz die Gleiehgewiehte erneut vergndern.
Vermehrte Aufmerksamkeit wurde dabei dem Glucoseund Fettstoffwechsel geschenkt, weft sieh gezeigt
hatte, dag die energetisch notwendige vermehrte Verbrennung yon K6rperfett und die Steigerung der
Glueoneogenese mit normalen Glueosegehal~en im
Serum einherging. Da aus dem Tierexperimenlb bekannt
ist, dal3 ein Nahrungsentzug sehr schnell zum Abbau
insbesondere yon Leber-, Nieren- und 5fuskeleiwefl3
ffihrt, auf der anderen Seite aber Messungen des Gesamteiweiges und einzelner Eiweil3fraktionen im Sernm
keine eindeutigen Vergnderungen erkennen lieBen,
erfagten ~ r diesmal zus/~tzlieh die Aktivitgten der
GOT, der GPT und der CPK im Serum. Die Verfolgung der vorgenannfen Enzymaktivit/~lben, die Ms
empfindliche Parameter der Leber- und ~Iuskelfunktion gelten, im Verlauf der absoluten Nahrungskarenz
sollte weitere Einsichten in die anstehende Problematik
erm6glichen.
Untersuchungsplan, Material und Methodi/c
Die 5 weiblichen und 5 m~nulichen ffeiwiltigen Probanden
dieser Serie f/ihrten eine Fastenkur im Sanatorium SehloB
Warnstorf dureh (Chefarzt: Dr. H. SC]ZEELE~). Einzelheiten
t. Es ist uns ein Bedtirfnis, Herrn Dr. Se]ZE]~LEerneut fiir
seine Xooperation und sein Interesse bei den Fastenforschungsvorhaben zu danken.
des Kurplans k6nnen einer fr/iheren Mitteilung [10] entnommen werden. Die absolute Nahrungskarenz der Probanden
betrug im MitteI 21,5 Tage und sehwankte bei den einzelnen
Teilnehmelaa zwischen 18 und 34Tagen. Vet Beginn der
eigentliehen Fastenperiode wurden die Ausgangswerte gewonnen. Die Parameter wurden dann am I., 2. und letzten
Tag der Nahrungskarenz und w~hrend der Aufbauperiode
erneut bestimmt. Die Enzymaktivitiiten wurden zusgtzlich
am 7. Fastentag erfaflt. Folgende Methoden wurden eingesetzt: Glucose im Blut, enzymatiseh mit Hilfe der Hexokinase
und Glueose-6-phosphatdehydrogenase [6]. Pyruvat, Acetaeetat und fi-tIydroxybutyrat im Serum, enzymatiseh mit
Hilfe der Lactatdehydrogenase und der fl-Hydroxybutyratdehydrogenase [1]. Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT),
Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und Creatin-Phosphokinase (CPK) im Serum im optischen Test nach WA~BVRG
naeh der Vorschrift yon Bo~n~i~Gm¢. Fettgehalt- und -zusammensetzung des Serums chromatogr~phisch und gaschromatographisch wie friiher yon uns angegeben [5]. Effagt
wurden: Gesamtfett, freies Cholesterol, Cholesterolester, Phospholipoide, Triglyeeride und freie Fetts/iuren, sowie die Fetts/iuremuster jeder Fettsiiuren enthaltenden Fettklasse.
Die I)berpriiflmg der Signifikanz der Abweichungen der
einzelnen Mittelwerte exfolgte im t-Test, naeh STUDENT.
Ergebnisse und Dis/cussion
Mittelwerte und Standardabweichungen der Aktivit/~ten der GOT, GPT und CPK vor, w/ihrend und
nach der Fastenperiode sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Signifikante Ver/inderungen lieBen sich in
keinem Fall aufzeigen. Da kein Zweilel bestehen kann,
dab beim Hunger fr/ihzeitig eine vermehrte Gtuconeogenese einsetzt, legt dieser Befund die Vermutung
nahe, dab funktionell differente Proteine in unterschiedlichem AusmaB in diesen ProzeB einbezogen
werden. Der fehlende Anstieg der Enzymaktivit~ten
Tabelle 1. Mittelwerte (~) und Standardabweichungen (SD) der
Aktvitiiten der GOT, GPT und CPK im Serum ~m Vertau] der
Nahru~wskarenz (mE/ml)
GOT
Vortag
1. F~stentag
2. F~stentag
7. Fastentag
Letzter
Fastentag
3. Aufbautag
GPT
CPK
2
SD
~
SD
•
SD
10,96
11,71
12,06
11,72
11,22
5,49
4,60
6,02
4,75
4,51
8,98
11,20
10,64
10,22
7,98
5,49
7,59
6,92
5,41
4,92
0,28
0,48
0,68
0,29
0,12
0,20
0,47
1,03
0,41
0,26
10,22 3,75
8,73 4,12
0,36 0,64

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