Epilepsy in the elderly (PDF Available)

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Altersepilepsie
Konrad J. Werhahn
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Epilepsien sind die dritthäufigste Erkrankung
des Gehirns im Alter. Aufgrund der demografischen Entwicklung wird der Anteil von Patienten mit Epilepsie in der
Bevölkerung steigen.
Methode: Selektive Literaturrecherche (auf Basis von 102
Veröffentlichungen, hiervon 50 Originalarbeiten; Stand
September 2008).
Ergebnisse: Es besteht ein sehr niedriges Evidenzniveau.
Leitlinien, systematische Übersichtsarbeiten oder Metaanalysen liegen nicht vor, und es gibt nur drei randomisierte doppelblinde Therapiestudien über die Altersepilepsie.
Klinisch werden epileptische Anfälle häufig nicht erkannt,
weil Anfallsvorgefühle (Auren) und der Übergang in generalisierte tonisch-klonische Anfälle seltener sind als bei
jungen Patienten. Andererseits kommen plötzliche Bewusstseinsstörungen im Alter häufiger vor, was die Differenzialdiagnose erschwert. Die Therapie ist durch häufige
Komorbidität und multiple Pharmakotherapie kompliziert
und erfordert ein behutsames Vorgehen. Hier ist insbesondere auf Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten
zu achten. Positiv ist zu vermerken, dass epileptische Anfälle im Alter scheinbar besser durch Medikamente kontrollierbar sind als bei jungen Patienten.
Schlussfolgerung: Epilepsien im Alter sind oft schwerer zu
erkennen als bei jungen Patienten. Die Therapie ist durch
Neben- und Wechselwirkungen erschwert, weswegen eine
sichere Diagnose unabdingbar und der Einsatz moderner
Antiepileptika oft notwendig ist.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(9): 135–42
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0135
E
pilepsie galt lange als eine Erkrankung des
Säuglings- und Kindesalters beziehungsweise
des jungen Menschen. Anhand von epidemiologischen Untersuchungen wurde aber inzwischen deutlich, dass Epilepsien am häufigsten im Alter über 75
Jahre auftreten (1, 2) (Grafik 1). Epilepsien gehören
damit zu den Alterserkrankungen und sind nach dem
Hirninfarkt und den Demenzerkrankungen die dritthäufigste Krankheitsgruppe des Gehirns im Alter. Die
Wahrnehmung von Altersepilepsie in der Öffentlichkeit und bei Mitarbeitern des Gesundheitswesens ist
unzureichend (e1). Diese Übersicht soll daher einige
wichtige Prinzipien der Diagnostik und Therapie von
Altersepilepsien im Unterschied zu Epilepsien bei
jungen Patienten aufzeigen.
Methodik
Für diesen Artikel durchsuchte der Autor die Literaturdatenbank der National Library of Medicine, Bethesda, USA („PubMed“) in einer selektiven Literaturrecherche für den Zeitraum 1949 bis Ende September 2008 nach englischen oder deutschen Artikeln mit
den Begriffen „elderly“ und „epilepsy“ im Titel (epilepsy [ti] AND elderly [ti] AND english oder german
[la]). Nach diesen Kriterien wurden 102 Arbeiten gefunden, von denen 43 Übersichtsarbeiten und 9 Fallberichte waren. Eine andere Suchstrategie (epilepsy
[mh] AND geriatrics [mh] AND english oder german
[la]) ergab lediglich 74 Artikel. Einbezogen wurden
zudem Artikel aus aktuellen Fachbüchern zu dem
Thema (e2, e3). Für diese Übersicht berücksichtigte
der Autor nur die Originalberichte mit Daten von
größeren Fallserien.
Schlüsselwörter: Epilepsie, Geriatrie, neurologische Diagnostik, Diagnosestellung, Fehldiagnose
Ausprägung und Anfallsablauf
Neurologische Klinik, Mainzer Epilepsie Zentrum, Johannes Gutenberg-Universität Mainz: Prof. Dr. med. Werhahn
Epilepsien im Alter sind fast immer fokale, das heißt
symptomatische Epilepsien, obwohl ein erstes Auftreten einer generalisierten Epilepsie selten auch im
Alter vorkommen kann (e4). Bei älteren Patienten
werden epileptische Anfälle häufig nicht erkannt und
als unklare mentale Veränderungen, Verwirrtheit,
Synkopen, Gedächtnisstörungen oder Schwindel eingeordnet (3). Eine Episode mit gestörtem Bewusstsein
und starrem Blick mit nachfolgenden Minuten anhaltenden Verwirrtseins mag das einzige klinische
Zeichen eines epileptischen Anfalls eines alten Patienten sein. Anfallsvorgefühle (Auren) kommen bei
jungen Erwachsenen mit fokalen Epilepsien in circa
50 % der Fälle vor (4), sind aber bei älteren Patienten selten (e5). Das Fehlen von Auren erschwert
die Einordnung und das frühe Erkennen von epilepti-
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Anfall, das häufige Fehlen von motorischen Entäußerungen wie Automatismen und das Fehlen von Auren
sind wichtige Gründe, warum epileptische Anfälle bei
älteren Patienten häufig nicht erkannt werden. Zudem
kann die postiktale Verwirrtheit bei Älteren deutlich
länger (Stunden und Tage) dauern (6), was als Demenz oder Hirninfarkt verkannt werden kann. Daher
muss bei einem akut verwirrten älteren Patienten ohne
strukturelle Veränderungen in der Computertomografie und ohne eine andere plausible Erklärung für kognitive Ausfälle (zum Beispiel Exsikkose, Infekt, Hyperglykämie) an einen epileptischen Anfall oder einen
Status nicht konvulsiver Anfälle (12) gedacht werden
und ein Elektroenzephalogramm (EEG) durchgeführt
werden.
GRAFIK 1
Ätiologie
Inzidenz von neu aufgetretenen epileptischen Anfällen in Abhängigkeit vom Alter (basierend
auf Referenz 2)
schen Anfällen. Der generalisierte tonisch-klonische
(Grand-mal-)Anfall wird von den meisten Beobachtern als epileptisch erkannt und führt häufig zu der
Diagnose einer Epilepsie. Generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind aber bei älteren Patienten seltener
(26 %) als bei jüngeren (65 %) (5). Der seltenere
Übergang in einen generalisierten tonisch-klonischen
Ätiologien von
Epilepsien im Alter
(basierend auf
Referenz 1)
136
GRAFIK 2
Jede Erkrankung des ZNS kann zu epileptischen Anfällen führen. Epilepsien im Alter sind Ausdruck einer
zugrunde liegenden Erkrankung des Gehirns. Die
Ätiologie ist bei Aussagen zur Prognose von großer
Bedeutung. Symptomatische Epilepsien im jungen
Erwachsenenalter sind zumeist auf geburtstraumatische Veränderungen, Missbildungen oder Anlagestörungen des Gehirns zurückzuführen oder sind
Folge einer Enzephalitis, eines ZNS-Traumas oder
Hirntumors. Im höheren Erwachsenenalter sind sie
zumeist Ausdruck oder Folge zerebrovaskulärer und
neurodegenerativer Erkrankungen (Grafik 2). Hirntumoren spielen im Alter eine untergeordnete Rolle und
bei einem Drittel der Patienten bleibt die Ätiologie
unklar (7). Epidemiologische Untersuchungen an Patienten über 60 Jahre ohne einen Hirninfarkt, ein Trauma oder eine Demenz in der Vorgeschichte haben ergeben, dass das Risiko einer Epilepsie bei 1,1 % liegt.
Sie ist damit immer noch etwa doppelt so hoch wie bei
jungen Erwachsenen, aber sehr viel niedriger, als
wenn diese Risikofaktoren vorhanden sind (8).
Zerebrovaskuläre Erkrankungen sind die wichtigste Ursache von Epilepsien im Alter. Populations-basierte epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Hirninfarkt das Risiko für einen epileptischen Anfall um den Faktor 23 und für eine Epilepsie um den Faktor 17 im ersten Jahr nach dem Schlaganfall gegenüber der vergleichbaren Allgemeinbevölkerung erhöht (e6). Hierbei muss man sogenannte
Früh-Anfälle, die als akute epileptische Reaktion in
den ersten Stunden bis zu zwei Wochen nach dem Infarkt auftreten (e7), von Spät-Anfällen unterscheiden.
Tierexperimentelle Daten deuten daraufhin, dass
frühe Anfälle nach Hirninfarkt auf eine akute biochemische Dysfunktion zum Beispiel durch Exposition
mit dem erregenden Neurotransmitter Glutamat
zurückzuführen sind (e8). Frühe Anfälle treten bei 2
bis 8 % der Patienten zumeist in den ersten 24 bis 48
Stunden nach dem Schlaganfall auf (9). Demgegenüber spielen als Ursachen für die epileptischen SpätAnfälle, die zwei Wochen oder später nach dem Hirninfarkt auftreten, chronische Prozesse wie der Wegfall hemmender Einflüsse, Vernarbung und die Bil⏐ Jg. 106⏐
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dung neuer synaptischer Verbindungen eine Rolle
(e9). Späte einzelne epileptische Anfälle nach Schlaganfall kommen bei 3 bis 6 % der Patienten vor (9). Von
diesen Patienten entwickeln etwa die Hälfte wiederkehrende Anfälle im Sinne einer fokalen Epilepsie zumeist in den ersten drei Jahren nach dem Schlaganfall.
Die Häufigkeit von fokalen Epilepsien nach Hirninfarkt liegt mit 2 bis 4 % somit zwei- bis viermal
höher als in der Altersgruppe üblich (9). Besonders
Patienten mit Spät-Anfällen, die auch Früh-Anfälle
hatten, haben ein sehr hohes Risiko für eine fokale
Epilepsie (e7). Weitere Prädiktoren für eine Epilepsie
nach Schlaganfall sind der Infarkttyp (hämorrhagisch
> kardioembolisch > ischämisch bei Arteriosklerose),
die Lokalisation (kortikal > subkortikal) und die
Schwere des Schlaganfalles nach Klinik und cranieller Computertomografie.
Epileptische Anfälle können im Alter aber auch
der erste Hinweis auf eine vaskuläre Erkrankung des
Gehirns sein. In einer Studie an 4 709 Patienten, die
älter als 60 Jahre waren und bei denen keine zerebrovaskuläre Erkrankung, Trauma, Demenz oder
Alkoholmissbrauch vorlagen, hatten Patienten mit
epileptischen Anfällen ein 2,89fach (95-%-KI:
2,45–3,41) erhöhtes Schlaganfall-Risiko über einen
Zeitraum von fünf Jahren gegenüber einer Kontrollgruppe ohne Anfälle (10). Patienten mit dem ersten
Anfall nach dem sechzigsten Lebensjahr, sollten daher nach vaskulären Risikofaktoren untersucht werden (Grafik 3). Da bei jedem zweiten über 60-jährigen
Patienten eine zerebrovaskuläre Veränderung die Ursache für einen ersten epileptischen Anfall ist, gilt es,
das vaskuläre Risikoprofil zu analysieren und den Patienten bis zum Beweis des Gegenteils als „schlaganfallgefährdet“ einzustufen (3).
Die Inzidenz von epileptischen Anfällen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz nimmt mit zunehmender
Erkrankung zu und beträgt kumulativ über sieben Jahre 8 % (11). Die Inzidenz ist bei jungen Alzheimer-Pa-
GRAFIK 3
Diagnostisches Vorgehen (Empfehlung des Autors, eingeschränkte Evidenz und fehlende Leitlinien)
tienten deutlich höher (50 bis 59 Jahre; 4,3 %) als bei
Patienten, die erst im hohen Alter erkranken (> 80 Jahre; 0,55 %). Außer dem Erkrankungsalter sind für eine
Epilepsie typische Potenziale in der Elektroenzephalografie (EEG) und die Schwere der Erkrankung weitere
Risikofaktoren für Anfälle (11). Epileptische Anfälle
stehen aber bei Demenzerkrankungen nicht im Vordergrund und stellen auch kein gravierendes therapeuti-
TABELLE 1
Übersicht Therapiestudien (Evidenzklasse I–III) bei Altersepilepsie
Ref
Jahr
Typ
n
AEDs
Dauer
(Monate)
Retention (%)
Zieldosis (mg)
Evidenz I–II
Brodie
1999
rand.-kontroll.
150
LTG vs. CBZ
6
LTG 71*1 > CBZ 42
LTG 100, CBZ 400
Rowan
2005
rand.-kontroll.
593
GBP vs. LTG vs. CBZ
12
LTG 66*1 > GBP 49* > CBZ 36
LTG 150, GBP 1500, CBZ 600
Saetre
2007
rand.-kontroll.
185
LTG vs. CBZ ret.
12
LTG 73 = CBZ ret. 67
LTG 100, CBZ ret. 400
Evidenz III
Nieto-B.
2001
Groselj
2005
Stefan
2008
rand.-kontroll.
49
LTG vs. CBZ
6
LTG 20, CBZ 50
unklar
retrospektiv
43
TOP
7
79
TOP 100
offen, prospektiv
107
TOP
9
61
TOP 100
*1 Anzahl verbleibende Patienten bei Ende der Studie, Mischung aus Wirksamkeit und Verträglichkeit
CBZ, Carbamazepin; GBP, Gabapentin; LTG, Lamotrigin; TOP, Topiramat
rand.-kontroll., randomisiert kontrolliert; vs, versus; CBZ ret., CBZ retard
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GRAFIK 4
Therapeutisches Vorgehen (Empfehlung des Autors, eingeschränkte Evidenz und fehlende
Leitlinien)
sches Problem dar. Wesentlicher ist, dass sie überhaupt
erkannt werden. Bei jeder unklaren und transienten
Verwirrtheit älterer Menschen muss an eine fokale
Epilepsie gedacht, eine detaillierte Fremdanamnese erhoben und ein EEG angefordert werden (12).
Therapie
Die medikamentöse Behandlung alter Patienten mit
Antiepileptika ist kompliziert und erfordert besondere
Aufmerksamkeit gegenüber altersbedingten Veränderungen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik (13). Leitlinien, systematische Übersichtsarbeiten oder Metaanalysen liegen nicht vor. Es gibt nur
drei kontrollierte, randomisierte doppelblind durchgeführte Therapiestudien bei Altersepilepsie der Evidenzklasse I–II (14–16) und eine Reihe von kleineren
Studien der Klasse IIa–III (17–22) (Tabelle 1). Daher
basieren manche Entscheidungen der AntiepileptikaBehandlung im Alter oft auf der Extrapolation von Erfahrungen und Daten bei jungen Erwachsenen und auf
dem Wissen über die allgemeinen Prinzipien der Pharmakotherapie im Alter (e10). In den vorliegenden Studien hat sich gezeigt, dass Lamotrigin und Gabapentin
Carbamazepin überlegen sind (14, 15). Dieser Unterschied schwindet aber, wenn langsamer auf eine niedrigere Zieldosis von 400 mg/Tag mit retardiertem
Carbamazepin aufdosiert wird (16). In der Wirksamkeit unterschieden sich die getesteten Substanzen
nicht, sondern der Unterschied kam vornehmlich
durch eine bessere Verträglichkeit zustande.
Die Behandlung von Epilepsien im Alter scheint
hierbei öfter erfolgreich zu sein, als bei jungen Er-
138
wachsenen (e11). So lag die anfallsfreie Anteil zwei
Jahre nach Therapiebeginn bei 622 Patienten in der
wohl bekanntesten Therapiestudie über Epilepsie
(23) für Patienten im Alter über 65 Jahre bei 62 % für
40-jährige oder jüngere Patienten dagegen nur bei
etwa 30%. Dies setzt allerdings voraus, dass die Medikamente vertragen werden und es nicht zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommt. So
mussten in der Untersuchung von Mattson et al. (23)
etwa 64 % der Patienten über 65 Jahre die Therapie
wegen Nebenwirkungen abbrechen, im Vergleich
dazu etwa 33 % der jungen Erwachsenen. Eine antikonvulsive Therapie im Alter ist daher bestimmt
durch die Suche nach dem am besten verträglichen
und am wenigsten metabolisierten Medikament (13,
e12) (Grafik 4).
Durch erhöhte Medikamenten-Empfindlichkeit,
Einschränkung der therapeutischen Breite und erhöhte Wahrscheinlichkeit von medikamentösen Interaktionen können Probleme entstehen. Die wichtigsten
pharmakokinetischen Parameter und Interaktionen
von Antiepileptika sind in den Tabellen 2–4 dargestellt. Hieraus geht hervor, dass aufgrund der vielzähligen Interaktionen die sogenannten enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin,
Phenobarbital, Primidon) im Alter generell nicht empfohlen werden können (e12, 24).
Altersbedingte Veränderungen der Pharmakokinetik spielen bereits bei der Medikamenten-Adsorption
eine Rolle, da die Magensekretion, das Blutvolumen
und der Blutfluss sowie die Motilität des Gastrointestinaltrakts im Alter reduziert sind. Die Serumkonzentration von Medikamenten wird stark durch die
Proteinbindung vor allem an das Serum-Albumin beeinflusst, die im Alter deutlich reduziert ist (e13), sodass der freie Anteil der Medikamente im Serum ansteigt. Dies beeinflusst nicht nur die erwünschten,
sondern auch die unerwünschten Wirkungen und ist
von besonderer Relevanz bei Antiepileptika mit einer
hohen Eiweißbindung wie Valproinsäure, Phenytoin
oder Carbamazepin, die daher häufig altersbedingten
Veränderungen der Proteinbindung unterliegen (e10).
Die wichtigsten altersbedingten physiologischen Veränderungen sind:
> die Reduktion der Lebermasse und des Blutflusses und damit des Leberstoffwechsels und
> die zunehmende Einschränkung der Nierenfunktion.
Die Fähigkeit der Leber, Medikamente zu metabolisieren, hängt von der enzymatischen Kapazität der
Leber ab. Der Cytochrom P450-Enzymkomplex, einer
der wichtigsten Abbauwege von Medikamenten,
nimmt bereits ab dem vierzigsten Lebensjahr um etwa
10 % pro Dekade ab, das heißt bei Patienten im Alter
von 70 Jahren ist er um 30 % reduziert (e14). Erschwerend kommt hinzu, dass es für den Leberstoffwechsel keinen klinischen Parameter gibt, mit dem
die Leberfunktion genau überwacht werden könnte.
Leberenzyme wie die γGT, GOT oder GPT oder die
Konzentration des Serumalbumins sind kein Maß für
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TABELLE 2
Pharmakokinetik, Elimination und Interaktionen von Antiepileptika
Medikament
Abkürzung
Halbwertszeit
in Stunden
Proteinbindung (%)
Haupt-Elimination
Enzym-System
involviert
Wechselwirkung
mit AED
Carbamazepin
CBZ
5–26
75
hepatisch: Oxidation zu
Epoxid (65 %) und
Glucuronidierung (15 %)
CYP3A4
VPA, LTG, TPM, ZNS,
LEV (25 %) und
Benzodiazepine
reduziert
Phenobarbital
PB
77–128
55
hepatisch: Oxidation
und Glucosidation
CYP2C9
CBZ, VPA, LTG, TPM,
ZNS, LEV (25 %) und
Benzodiazepine
reduziert
Phenytoin
DPH
7–42
90
hepatisch: Oxidation in
der Leber
CYP2C9
CBZ, VPA, LTG, TPM,
ZNS, LEV (25 %) und
Benzodiazepine
reduziert
Valproinsäure
VPA
9–15
90
hepatisch:
Glucuronidation (50 %)
und Oxidation
UGT2B7
LTG deutlich, CBZEpoxid und PB leicht
erhöht; CBZ leicht
reduziert
Bemerkung
Epoxid Metabolit
ist aktiv und
verursacht häufig
Nebenwirkungen
Oxidierung durch
mitochondriale
Oxidasen und
CYPs
Neue Antiepileptika
Gabapentin
GBP
5–7
<3
renal
Lacosamid
LCM
13
< 15
renal (95 %)
Lamotrigin
LTG
30
55
hepatisch:
Glucuronidation (> 65 %)
UGT1A4
Levetiracetam
LEV
6–8
< 10
renal, (75 %) hepatische
Hydrolyse
Hydrolase
–
Oxcarbazepin
(MHD aktiver
Metabolit)
OXC
9 (MHD)
40 (MHD)
hepatisch:
Glucuronidation (MHD)
Aldoketoreduktase
DPH 40 % erhöht
CYPs (gering)
DPH 25 % erhöht
Pregabalin
PGB
6
98
renal (> 90 %)
Topiramat
TPM
18–23
15
renal, Oxidation (15 %)
Zonisamid
ZNS
63
40
renal, Oxidation, Reduktion
nicht bekannt
25 % Reduktion VPA
Hydrolyse 25 %
–
CYP3A4
nicht bekannt
modifiziert nach Levy et al. in Engel u. Pedley (Hrsg.): Epilepsy – A comprehensive textbook. Lippincott Williams & Wilkins 2008; MHD, Monohydroxy-Derivat, AED, Antiepileptika
TABELLE 3
Medikamente, die den Serumspiegel – am ehesten durch Inhibition – von Antiepileptika erhöhen
Betroffene Substanz
Carbamazepin
Lamotrigin
Phenobarbital
Phenytoin
Valproinsäure
Interferierende Substanz
Antidepressiva
Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodone, Sertralin, Trazodon, Viloxazin
antimikrobielle Med.
Erythromycin, Clarithromycin, Fluconazol, Isoniazid, Ketoconazol, Metronidazol, Ritonavir, Troleadomycin
gemischt
Cimetidin, Diltiazem, Quetiapin, Risperidone, Ticlopidin, Verapamil
Antidepressiva
Sertralin
antimikrobielle Med.
Chloramphenicol
gemischt
Dextropropoxyphen
Antidepressiva
Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Sertralin, Trazodone, Viloxazin
antimikrobielle Med.
Chloramphenicol, Fluconazol, Isoniazid, Miconazol, Sulfaphenazol
antineoplastische Med.
Doxyfluridin, Fluorouracil, Tamoxifen, Tegafur, UFT
gemischt
Allopurinol, Amiodaron, Azapropazon, Cimetidin, Chlorpheniramin, Dextropropoxyphen, Diltiazem,
Disulfiram, Omeprazol, Phenylbutazon, Sulfinpyrazon, Tacrolimus, Ticlopidin, Tolbutamid
Antidepressiva
Sertralin
antimikrobielle Med.
Isoniazid
gemischt
Cimetidin
nur in der Literatur beschriebene Effekte, modifiziert nach Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005
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TABELLE 4
Medikamente, deren Serum-Konzentration durch enzyminduzierende Antiepileptika
(CBZ, PB, DPH und PRM*1) reduziert wird
Antidepressiva
Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Clomipramin, Desipramin, Desmethylclomipramin, Doxepin, Imipramin, Mianserin,
Mirtazapin, Nefazodon, Nortriptylin, Poroxetin, Protriptylin
antimikrobielle Med.
Albendazol, Doxycyclin, Griseofulvin, Indinavir, Itraconazol, Metronidazol, Praziquantel
antineoplastische Med.
9-Aminocampthotecin, Busulfan, Cyclophosphamid, Etoposid, Iosfamid, Irinotecan, Methotrexat, Nitroureas, Paclitaxel,
Procarbazin, Tamoxifen, Teniposid, Thiotepa, Vinca Alkaloide
Antipsychotika
Chlorpromazin, Clozapin, Haloperidol, Mesoridazin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon
Benzodiazepine
Alprazolam, Clobazam, Clonazepam, Desmethyldiazepam, Diazepam, Midazolam
kardiovaskuläre Med.
Alprenolol, Amiodaron, Atorvastatin, Dicoumarol, Digoxin, Disopyramid, Felodipin, Metoprolol, Mexiletine, Nifedipin,
Nimodipin, Nisoldipin, Propranolol, Quinidin, Simvastatin, Verapamil (oral), Phenprocoumon
Immunsuppressiva
Cyclosporin A, Sirolimus, Tacrolimus
Steroide
Cortisol, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (auch mit
Oxcarbazepin, Topiramat > 200 mg/Tag)
gemischt
Fentanyl, Methadon, Metyrapone, Misonidazol, Paracetamol, Pethidin, Theophyllin, Thyroxin, Vecuronium
*1 CBZ, Carbamazepin; PB, Phenobarbital; DPH, Phenytoin; PRM, Primidon
nur in der Literatur beschriebene Effekte, modifiziert nach Perucca Br J Clin Pharmacol 2005
TABELLE 5
Die Häufigkeit (in %, gerundet) der wichtigsten Nebenwirkungen von Antiepileptika*1
Carbamazepin*2*7
Gabapentin*2*7
Lamotrigin*2*7
Levetiracetam*3
Oxcarbazepin*4
Topiramat*5*7
Valproinsäure*6
Doppelbilder
affektive Störungen
Gangstörung/Ataxie
kognitiv
Kopfschmerzen
Müdigkeit
Nystagmus
Schwindel
Tremor
Paraesthesien
8
33
25
29
18
51
14
32
17
8
27
29
30
15
46
14
28
22
7
30
28
23
19
40
14
27
25
–
–
6
–
–
14
17
–
11
–
–
15
–
–
19
20
30
8
–
–
10
10
3–5
13
13
16
6
–
6
31
27
8
25
25
–
gastrointestinal
Gewichtsverlust
Gewichtszunahme
Haarausfall
Impotenz
Ödeme
Hyponatriämie
32
–
– (> 8 kg)
–
8
9
11
24
–
11 (> 8 kg)
–
9
20
–
34
–
– (> 8 kg)
–
–
10
7
–
–
–
–
–
–
–
–
–
13
–
–
–
22
–
5
–
–
–
–
–
12–16
14
–
–
–
10
–
5
–
–
–
–
13
3
–
–
–
–
–
Kategorie
Typ
neurotoxisch
systemisch
idiosynkratisch Exanthem
Infektion
13
13
48
*1 NW > als 5 % bei AEDs mit Monotherapie Zulassung;
*2 Rowan et al. Neurology 2005;
*3 V. Biton in Levy, Mattson, Meldrum. Perucca „Antiepileptic drugs“ 5. Ausgabe;
*4 G. Krämer in Levy, Mattson, Meldrum. Perucca „Antiepileptic drugs“ 5. Ausgabe;
*5 Ramsay et al. Epilepsia 2008;
*6 Genton und Gelisse in Levy, Mattson, Meldrum. Perucca „Antiepileptic drugs“ 5. Ausgabe;
*7 basierend auf Daten von älteren Patienten
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die Fähigkeit der Leber zur Verstoffwechslung von
Medikamenten (e15). Die Nierengröße und -funktion
gehen im Alter ebenfalls zurück (e16). Im Gegensatz
zur Leberfunktion ist aber die Nierenfunktion laborchemisch messbar. Aus diesem Grunde sind Medikamente, die renal eliminiert werden, im Alter von Vorteil, da man die Dosis der Nierenfunktion angepassen
kann.
Dosierung: „Start slow, aim low“
Ältere Patienten sind empfindlicher gegenüber den
zentralen und systemischen Nebenwirkungen der
Antiepileptka (Tabelle 5), insbesondere kognitiven
Nebenwirkungen (e17), was zum Teil mit den oben
erwähnten pharmakokinetischen Veränderungen zusammenhängt. Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung
kamen auch die doppelblinden Vergleichsstudien bei
Patienten über 65 Jahre, die Carbamazepin gegen
Lamotrigin beziehungsweise Gabapentin testeten (14,
16). Alle Medikamente hatten eine vergleichbare
Wirksamkeit. Als kombiniertes Maß für die Wirksamkeit und Verträglichkeit diente die Retentionsrate etwa ein Jahr nach Therapiebeginn, das heißt die Anzahl, der in der Studie verbleibenden Patienten. Carbamazepin retard (Zieldosis 400 mg/Tag; 67 %) und
Lamotrigin (100 mg/Tag; 73%) unterschieden sich in
der Retentionsrate nicht signifikant, während Gabapentin mit 49 % signifikant niedriger lag (14, 16).
Wurde allerdings nicht retardiertes Carbamazepin in
einer etwas höheren Dosis gegeben (600 mg/Tag), war
die Verträglichkeit deutlich schlechter und nur noch
35,5 % der Patienten beendeten die Studie nach einem
Jahr (14). Für andere Antiepileptika liegen noch keine
kontrollierten Studien vor. Als probate Alternative zu
Carbamazepin sollte im Alter an die Valproinsäure gedacht werden (e18), eine lang bekannte Substanz, die
in vielen Darreichungsformen angeboten wird und
auch bei fokalen Epilepsien wirksam ist. Obwohl das
Risiko eines Parkinson-Syndroms mit kognitivem Abbau bei Valproinsäure auf etwa 2 % geschätzt wird
(e19) und im Alter häufiger zu sein scheint, ist fehlende Müdigkeit und Verlangsamung und die fehlende
Enzyminduktion in der Leber im Alter von Vorteil gegenüber Carbamazepin. Erwähnenswert ist wegen des
günstigen Nebenwirkungsprofils und der Pharmakokinetik auch Levetiracetam (21), das auch von Epileptologen empfohlen wird (25). Kontrollierte Studienergebnisse bei älteren Patienten liegen aber für beide
Substanzen nicht vor. In einer Studie mit 73 älteren
Patienten waren Nebenwirkungen und eine gute Anfallskontrolle in der Mehrzahl der Patienten mit Serum-Carbamazepin- oder -Valproinsäure-Konzentrationen verbunden, die entweder an der unteren Grenze
oder weit unterhalb des sogenannten therapeutischen
Bereiches lagen (e20). Generell kann daher empfohlen werden, bei Eindosierung von Antiepileptika im
Alter (> 70 Jahre) etwa die Hälfte der Dosierung des
jungen Erwachsenen als initiale Zieldosis zu definieren und, wenn möglich, halb so schnell aufzudosieren
(e21).
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Fazit
Fokale Epilepsien kommen im Alter am häufigsten
vor. Der Wissensstand und die derzeit zur Verfügung
stehenden Studien können aber viele Fragen des Alltags nicht beantworten, weil Studien speziell mit älteren Patienten fehlen. Da epileptische Anfälle im Alter
diskreter ablaufen und häufig übersehen werden, ist
insbesondere bei Älteren eine sichere Diagnose basierend auf einer verlässlichen Fremdanamnese oder hinreichend EEG- und/oder Video-EEG-Daten von
großer Bedeutung. Während der nächsten Jahre müssen erhebliche Anstrengungen gemacht werden, um
den Verlauf von Epilepsien und ihre optimale Behandlung in diesem rasch wachsenden Teil der Bevölkerung besser zu verstehen, bevor ab etwa dem Jahre
2020 jeder zweite Mensch in Deutschland über 50 und
etwa sieben Prozent der Bevölkerung 80 Jahre oder älter sein wird.
Klinische Kernaussagen
> Verglichen mit allen Altersgruppen treten epileptische
Anfälle in der Gruppe der über 70-Jährigen am häufigsten auf.
> Das klinische Erscheinungsbild epileptischer Anfälle im
Alter unterscheidet sich von dem bei jüngeren Patienten:
Auren und generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind
seltener, der Status epilepticus tritt häufiger auf.
> Epileptische Anfälle im Alter entgehen oft der Aufmerksamkeit: zur Differenzialdiagnostik sollten häufiger Langzeitableitungen von EEG und EKG eingesetzt werden.
> Ein erster epileptischer Anfall im Alter über 60 Jahre
sollte vor allen anderen Ätiologien als möglicher Hinweis
auf eine zerebrovaskuläre Erkrankung gedeutet werden.
> In der antiepileptischen Therapie sollten im Vergleich zu
jungen Erwachsenen die Standardzieldosen halbiert und
die Eindosierung halb so schnell durchgeführt werden,
um Nebenwirkungen zu vermeiden.
Interessenkonflikt
Der Autor hat Vortragshonorare von UCB, Pfizer, Sanofi-Aventis sowie Studienunterstützung (Step-one) von UCB erhalten. Außerdem gibt er AutorenHonorare von Sanofi-Aventis und UCB an sowie eine Tätigkeit im Advisory
Board bei Pfizer und UCB.
Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 7. 2008, revidierte Fassung angenommen: 24. 11. 2008
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Konrad J. Werhahn
Oberarzt, Leiter Epileptologie
Neurologische Universitätsklinik
Langenbeckstraße 1
55131 Mainz
E-Mail: [email protected]
SUMMARY
Epilepsy in the Elderly
Background: Epilepsy is the third most common disease affecting the
brain in the elderly. Current demographic trends will lead to an increased prevalence of epilepsy in the general population.
Method: A selective literature search revealed 102 relevant publications as of September 2008, 50 of which were original articles.
Results: The level of evidence was found to be very low. No guidelines, systematic reviews or meta-analyses are available, and there
have been only three randomized, double-blind trials of treatment for
epilepsy in the elderly. The seizures often escape clinical attention,
because premonitory symptoms (aura) and secondary generalization
into tonic-clonic seizures are both rarer in older patients. On the other
hand, sudden loss of consciousness from various causes becomes
more common with increasing age, presenting a challenge in differential diagnosis. Treatment is often more complex because of comorbidities and multiple other drugs, and requires a cautious approach. Drug interactions, in particular, require special attention. On
the positive side, epileptic seizures in the elderly seem to be more easily controlled by medications than they are in young adults.
Conclusions: Epilepsy is often more difficult to recognize in old age.
The treatment is hampered by side effects and drug interactions.
Thus, certainty about the diagnosis is indispensable, and the treatment often requires the use of newer-generation antiepileptic drugs.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(9): 135–42
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0135
Key words: epilepsy, geriatrics, neurological diagnosis, diagnostic
testing, misdiagnosis
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0909
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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⏐ 27. Februar 2009
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MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
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