日本標準商品分類番号 872699 総合製品情報概要 【禁忌（次の患者には使用しないこと）】 1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ［「妊婦、産婦、授乳婦等への使用」の項参照］ ®：ディフェリンはGalderma SAの登録商標です。 CONTENTS ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．1 開発の経緯 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．2 特徴．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．3 製品情報 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．6 臨床成績 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．20 薬物動態 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．25 薬効薬理 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．32 一般薬理試験及び毒性試験 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．37 製剤学的事項 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．38 取扱い上の注意 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．38 包装 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．38 関連情報 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．39 主要文献 ．． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ． ．40 製造販売業者の氏名又は名称及び住所 ．． 開発の経緯 ディフェリンゲル0.1％ （一般名：アダパレン） は、フランスのガルデルマ 社で創製された新規ナフトエ酸誘導体の外用尋常性ざ瘡治療剤です。 アダパレンは化学構造上の分類は天然のレチノイドとは異なりますが、 細胞核内レチノイン酸受容体（RAR）に結合し、RARの標的遺伝子の 転写促進化を誘導することによりレチノイド様作用を示し、表皮角化 細胞の分化を抑制します。 ディフェリンは、非炎症性皮疹（開放面皰、閉鎖面皰）数、炎症性皮疹 （丘疹、膿疱等） 数及び総皮疹数の減少効果を示したことから、1992年 開発の経緯 フランスで0.1％液剤が「尋常性ざ瘡」の効能・効果で承認されました。 その後ゲル製剤が1994年に欧州で、1996年に米国で承認され、現在、 世界82ヵ国で承認されています （2013年7月時点） 。 日本では、1999年にガルデルマ株式会社によりゲル製剤での臨床 試験が開始され、総皮疹 （非炎症性皮疹及び炎症性皮疹） 数の減少効果 が 認められたことから、承 認 申 請し、2008年7月に「 尋 常 性ざ 瘡 」の 効能・効果で製造販売承認を取得しました。 1 特徴 ●国内初のレチノイド様作用を有する外用尋常性ざ瘡治療剤です。 ●表 皮 細 胞 の 核 内レチノイン酸 受 容 体（RARγ）に結 合し、標 的 遺伝子の転写促進化を誘導します。 （in vitro ） （26〜27ページ） ●表 皮角化細胞の分化を抑制することで、面皰を減少させます。 （in vitro 、マウス） （28〜29ページ） ●1 日1回12週 間 の 塗 布を実 施した 第Ⅲ相 検 証 試 験 で、尋 常 性 ざ瘡患者の総皮疹 （非炎症性皮疹及び炎症性皮疹） 数の減少率は 63.2%を示しました。 総皮疹数の減少率は77.8%を示しました。 特徴 最 長12ヵ月間 の 塗 布を実 施した第Ⅲ相 長 期 安 全 性 試 験では、 （6〜14ページ） ●第Ⅲ相臨床試験（2試験）において、安全性評価対象例544例中 429例（78.9%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ ました。 主 な副作用は、皮膚乾燥 （305例、56.1%） 、皮膚不快感 （259例、 47.6%）、皮膚剥脱（182例、33.5%）、紅斑（119例、21.9%）、 そ う 痒 症（72例、13.2 %）、湿 疹（11例、2.0 %）、ざ 瘡（7例、 1.3%）、接触性皮膚炎（7例、1.3%）、皮膚刺激（6例、1.1%） でした。 （承認時） （15ページ） 2 製品情報 添付文書第8版 （2016年7月改訂） 「警告・禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。 1 禁忌 【禁忌（次の患者には使用しないこと）】 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ［「妊婦、産婦、授乳婦等への使用」の項参照］ 2 組成・性状 製品情報 販売名 ディフェリンゲル0.1% 成分・含量（1g中） アダパレン1mg（0.1%） 添加物 プロピレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレン（20） ポリオキシプロピレン（20）グリコール、エデト酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム 性 状 白色のなめらかなゲル状の軟膏で粒子の塊を含むことがある。 3 有効成分に関する理化学的知見 一般名：アダパレン （ Adapalene） （JAN） 化学名：6-[4-Methoxy-3（tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl） phenyl]naphtalene-2-carboxylic acid 分子式：C28H28O3 分子量：412.52 構造式： H 3C CO2H O 性 状：白色～微黄白色の粉末である。 4 効果・効能 尋常性ざ瘡 〈効能・効果に関連する使用上の注意〉 （1） 本剤は顔面の尋常性ざ瘡にのみ使用すること。 （2） 顔面以外の部位 （胸部、背部等） における有効性・安全性は確立していない。 （3） 結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 3 5 用法・用量 1日1回、洗顔後、患部に適量を塗布する。 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 （1） 就寝前に使用すること。 （2） 治療開始3ヵ月以内に症状の改善が認められない場合には使用を中止すること。 （3） 症状改善により本剤塗布の必要がなくなった場合は、塗布を中止し、漫然と長期にわたって使用しな いこと。 6 使用上の注意 １．重要な基本的注意 （1） 過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2） 本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の 点について指導すること。 2） 眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入ら ないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 製品情報 1） 切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 （3） 本 剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは 治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のものであることについて患者に説明 すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切 な処置を行うこと。 2．副作用 第Ⅲ相臨床試験 （2試験） において、安全性評価対象例544例中429例 （78.9%） に副作用 （臨床検査値異常 を含む） が認められた。 主な副作用は、皮膚乾燥 （305例、56.1%） 、皮膚不快感 （259例、47.6%） 、皮膚剥脱 （182例、33.5%） 、 紅斑 （119例、21.9%） 、そう痒症 （72例、13.2%） 、湿疹 （11例、2.0%） 、ざ瘡 （7例、1.3%） 、接触性皮膚炎 （7例、1.3%） 、皮膚刺激 （6例、1.1%） であった。 （承認時） 副作用発現頻度 5%以上 皮膚及び 皮下組織 0.1∼5%未満 皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、 湿疹、 ざ瘡、 接触性皮膚炎、 皮膚刺激、 紅斑、そう痒症 皮脂欠乏症、 眼瞼炎、水疱、 皮膚炎、 皮脂欠乏性湿疹、皮膚疼痛、発疹、 そう痒性皮疹、脂漏性皮膚炎、皮膚 浮腫、顔面腫脹、蕁麻疹、乾皮症 感染症及び 寄生虫症 単純ヘルペス 肝臓 血中ビリルビン増加、 AST （GOT） 増加、 ALT （GPT） 増加、 γ-GTP増加 その他 血中コレステロール増加 頻度不明注1） 顔面浮腫、 皮膚灼熱感、 丘疹、 皮膚の 炎症、紅斑性皮疹、皮膚反応、アレ ルギー性皮膚炎、アレルギー性接 触皮膚炎、眼瞼刺激、眼瞼紅斑、 眼瞼そう痒症、眼瞼腫脹 注1：海外での自発報告等のため頻度不明 4 3．妊婦、産婦、授乳婦等への使用 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対しては使用しないこと。 ［妊娠中の使用に関する安全性は 確立していない。動物実験において、経皮投与 （ラット、ウサギ） で奇形の発生は認められず、過剰肋骨 の発生頻度増加が報告されている。経口投与 （ラット、ウサギ） で催奇形作用が報告されている。］ 妊娠した場合、あるいは妊娠が予想される場合には医師に知らせるよう指導すること。 （2） 授乳中の婦人には使用しないことが望ましいが、やむを得ず使用する場合には授乳を避けさせること。 ［皮膚外用に用いたときのヒト母乳中への移行は不明である。動物実験において、経口又は静脈内投与 （ラット） で乳汁中へ移行することが報告されている。］ 4．小児等への使用 12歳未満の小児に対する安全性は確立されていない （使用経験がない） 。 5．適用上の注意 （1） 使用時 他の刺激性のある外用剤（イオウ、レゾルシン、サリチル酸を含む薬剤、薬用又は研磨剤を含有する 石鹸や洗剤、乾燥作用が強い石鹸や化粧品、ピーリング剤及び香料やアルコールを含有する薬剤及び 収斂薬） との併用の際には、皮膚刺激感が増すおそれがあるため注意すること。 製品情報 （2） 使用部位 1） 本剤は、外用としてのみ使用すること。 2） 洗顔後は水分を拭取り、本剤を塗布すること。 6．その他の注意 国内において、36歳以上の患者に対する使用経験がない。 5 臨床成績 「警告・禁忌を含む使用上の注意」等は3～5ページをご参照ください。 1 臨床試験 1 第Ⅲ相検証試験 1） 尋 常性ざ瘡に対するディフェリンゲル0.1％のゲル基剤を対照とした多施設、ランダム化、 評価者盲検、並行群間比較試験 1） Kawashima, M., et al.：J. Dermatol. Sci., 2008, 49, 241 〔承認時評価資料〕 本試験は、ガルデルマ株式会社の資金により行われた。 試験概要 ［目 的］ 尋常性ざ瘡患者に対するディフェリンゲル0.1%の有効性及び安全性についてゲル基剤を対照として検証した。 ［対 象］ 顔面（前額、両頬、頤）に30個以上の総皮疹（非炎症性皮疹＊1及び炎症性皮疹＊2）を有する12歳以上35歳 以下の尋常性ざ瘡患者 ※選択基準：非炎症性皮疹20個以上、炎症性皮疹10個以上100個以下 （ただし、結節／嚢腫2個以下） ＊1：非炎症性皮疹；開放面皰、閉鎖面皰 ＊2：炎症性皮疹；丘疹、膿疱、結節、嚢腫 ［方 法］ ディフェリンゲル群100例 （男性11例、女性89例） とゲル基剤群100例 （男性11例、女性89例） の2群に無作為 に割り付け、それぞれ1日1回就寝前洗顔後、適量を顔面全体に塗布した。 臨床成績 ［評価項目］・有効性：主要評価項目；総皮疹数の減少率 副次評価項目；非炎症性皮疹数及び炎症性皮疹数の減少率、皮疹数改善度 ・安全性：有害事象 （副作用） 、臨床検査値異常 ・その他：患者満足度 （VAS；ビジュアルアナログスケール） ［期 間］ 12週間 ［解析対象］ 有効性評価対象200例 （ディフェリンゲル群100例、ゲル基剤群100例） 安全性評価対象199例 （ディフェリンゲル群100例、ゲル基剤群99例） ［解析方法］ ディフェリンゲル投与群及びゲル基剤投与群の総皮疹数の減少率の比較についてWilcoxon順位和検定 で解析し、非炎症性皮疹数及び炎症性皮疹数についても、それぞれディフェリンゲル投与群及びゲル基剤 投与群の減少率を比較した。 施設間差を調整し、治療群間の差が施設によって異ならないことを確認するため、施設を層とした Cochran Mantel Haenszel検定 （CMH検定） を用い平方根に変換した皮疹数の共分散分析を行った。 有効性の主要評価としてITT （intention to treat、last observation carried forward） 有効性評価集団を 対象とした解析を行い、さらにPP （per control、12週観察症例） 有効性評価集団を対象とした解析も行った。 検定は両側で行い、有意水準は5%とした。 試験デザイン 無作為化評価者盲検並行群間比較試験 （7施設） 試験終了日 最終観察日★ 試験開始日 塗布期間：12週間 ディフェリンゲル群 又は ゲル基剤群 観察日 1日1回就寝前洗顔後、適量を顔面全体に塗布 1 2 4 6 8 10 12（週） ★最終観察日：12週後又は中止時 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （3）結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 6 51.4 （98） （98） 5 51． 0 52． 49． 0 48． 0 44． 5 44． 0 60 57.9 （97） 41． 0 37． 0 39． 0 31． 0 70 29． 5 38． 0 50 ＊ 63.2 （100） 63.9 （98） 35． 0 40 35． 0 30 27． 0 22． 0 80 21． 0 21． 0 総皮疹数︵中央値︶ の減少率︵中央値︶ 50 20 1）総皮疹に対する効果1） 90 10 ① 総皮疹数の減少率 （主要評価項目） 100 0 最終観察日における減少率 （中央値） はディフェリン群63.2％、 ゲル基剤群36.9％で、 ディフェリン群はゲル 試験 1 2 4 6 8 10 12（週） 最終観察日 開始日 基剤群に比べ有意に減少させた 〔p＜0.0001、Wilcoxon順位和検定 （両側検定） 〕 。 観察期間 ● 総皮疹に対する効果 （％） 0 10 0 （100） 14.3 （99） 16.8 （100） 30 27.2 （100） 40 50 22.8 （99） 52． 5 51． 0 49． 0 90 21.4 （97） 25.0 （97） 48.6 （98） 44． 0 32.3 （95） 51.4 （98） 48． 0 44． 5 60 43.7 （100） 57.9 （97） 41． 0 37． 0 39． 0 31． 0 70 29． 5 80 40.0 （95） 63.9 （98） 38． 0 36.9 （100） 22． 0 ＊ 63.2 （100） 35． 0 21． 0 70 60 35． 0 27． 0 80 21． 0 50 40 30 20 90 臨床成績 100 100 総皮疹数︵中央値︶ 総皮疹数の減少率︵中央値︶ 20 （個） 主要評価項目† 6.0 （99） 10 試験 開始日 1 2 4 6 8 10 12（週） 最終観察日 0 観察期間 総皮疹数の減少率（％） ： ディフェリン®群 36.0 ： （36） 総皮疹数（個） （n＝100） ディフェリン群 ゲル基剤群 29.0 ディフェリン群 （29） 20.0 ゲル基剤群 （20） （ ） ＝n 15.0 （15） Wilcoxon順位和検定（両側検定） ＊：p＜0.0001（対ゲル基剤群） †：LOCF（Last Observation Carried Forward） ゲル基剤群 11.0 27.0 （27） （n＝100） （11） 23.0 （23） ② 総皮疹数の改善度 （副次評価項目） 39.0 （39） 最終観察日において総皮疹数が50％以上減少（著明改善又は改善） した患者は、ディフェリン群は65例 0 20 （65.0％） 、ゲル基剤群は38例 （38.0％） であった。 40 60 80 100（％） ● 総皮疹数改善度 （最終観察日） 総皮疹数の減少率（％） ： ディフェリン®群 ゲル基剤群 総皮疹数（個） ： ディフェリン 群 ゲル基剤群 ® （ ） ＝n 36.0 29.0 20.0 15.0 ディフェリン群 Wilcoxon順位和検定 ：p＜0.0001（対ゲル基剤群） †：LOCF （Last Observation Carried Forward） （29） （20） （15） （n＝100） （両側検定） ＊（36） ゲル基剤群 11.0 （n＝100） （11） 0 27.0 （27） 20 23.0 （23） 40 著明改善 39.0 （39） 60 改善 やや改善 80 無効 100（％） （ ） ＝n 著明改善：減少率75％以上、改善：減少率50％以上75％未満、やや改善：減少率25％以上50％未満、無効：減少率25％未満又は増加 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （3）結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 著明改善 改善 やや改善 無効 （ ） ＝n 著明改善：減少率75％以上、改善：減少率50％以上75％未満、やや改善：減少率25％以上50％未満、無効：減少率25％未満又は増加 7 55.2 （98） 50 61.3 （97） 60 70 31． 5 31． 0 31． 0 30． 0 29． 0 27． 0 25． 0 20． 0 80 27． 0 65.2 （98） 30 2）非炎症性皮疹に対する効果 90 22． 5 22． 0 15． 0 1） 40 27． 0 19． 0 17． 5 ＊ 64.6 （100） 15． 0 疹数︵中央値︶ の減少率︵中央値︶ （98） 50 20 13． 0 12． 5 ① 非炎症性皮疹数の減少率 （副次評価項目） 100 10 0 試験 1 2 4 6 8 10 12 最終観察日 最終観察日における減少率 （中央値） はディフェリン群64.6％、 ゲル基剤群38.1％で、 ディフェリン群はゲル 開始日 （週） 観察期間 基剤群に比べ有意に減少させた 〔p＜0.0001、Wilcoxon順位和検定 （両側検定） 〕 。 ● 非炎症性皮疹に対する効果 （％） 0 20 30 （個） 副次評価項目† 12.0 （99） 21.1 （99） 31.4 （100） 23.2 （100） 40 90 20.0 （97） 52.0 （98） 55.2 （98） 70 31． 0 30． 0 29． 0 27． 0 25． 0 20． 0 80 40.0 （95） 61.3 （97） 60 31． 5 31． 0 80 31.8 （95） 50.0 （100） 50 23.3 （97） 27． 0 65.2 （98） 15． 0 1 2 4 ＊ 64.6 （100） 6 40 30 15． 0 8 50 22． 5 13． 0 12． 5 10 20 10 12（週） 最終観察日 0 観察期間 非炎症性皮疹数の減少率（％） ： ディフェリン群 臨床成績 試験 開始日 70 60 22． 0 90 100 38.1 （100） 27． 0 19． 0 17． 5 100 非炎症性皮疹数︵中央値︶ 非炎症性皮疹数の減少率︵中央値︶ 10 0 （100） 6.1 （99） （ ） ＝n ゲル基剤群 非炎症性皮疹数（個） ： ディフェリン群 ゲル基剤群 37.0 29.0 17.0 17.0 （37） （29） （17） （17） （n＝100） Wilcoxon 順位和検定（両側検定） ＊ ：p＜0.0001（対ゲル基剤群） †：LOCF （Last Observation Carried Forward） ディフェリン®群 ゲル基剤群 15.0 22.0 （15） （副次評価項目） （22） ② 非炎症性皮疹数の改善度 （n＝100） 19.0 （19） 44.0 （44） 最終観察日において非炎症性皮疹数が50％以上減少 （著明改善又は改善） した患者は、ディフェリン群は66例 （66.0％） 、ゲル基剤群は37例 （37.0％） 0 20 であった。 40 60 80 非炎症性皮疹数の減少率（％） ： ディフェリン群 ゲル基剤群 非炎症性皮疹数（個） ： ディフェリン群 ゲル基剤群 ● 非炎症性皮疹数改善度 （最終観察日） 100（％） （ ） ＝n Wilcoxon 順位和検定（両側検定） ＊：p＜0.0001（対ゲル基剤群） †：LOCF（Last Observation Carried Forward） ディフェリン群 37.0 （37） （n＝100） ゲル基剤群 （n＝100） 0 15.0 （15） 29.0 （29） 22.0 （22） 20 19.0 （19） 40 著明改善 17.0 （17） 44.0 （44） 60 改善 17.0 （17） やや改善 80 無効 100（％） （ ） ＝n 著明改善：減少率75％以上、改善：減少率50％以上75％未満、やや改善：減少率25％以上50％未満、無効：減少率25％未満又は増加 著明改善 改善 やや改善 無効 （ ） ＝n 著明改善：減少率75％以上、 改善：減少率50％以上75％未満、やや改善：減少率25％以上50％未満、無効：減少率25％未満又は増加 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 8 47.5 （98） 60 50 53.1 （98） 60.0 （97） 70 80 18． 0 17． 5 0 15． 0 16． 64.1 （98） ＊ 63.7 （100） 30 20 1） 3）炎症性皮疹に対する効果 90 13． 0 13． 0 0 11． 5 12． 12． 0 8． 5 9． 0 ① 炎症性皮疹数の減少率 （副次評価項目） 100 試験 40 疹数︵中央値︶ の減少率︵中央値︶ 50 1 2 4 6 11． 0 7． 0 8 10． 0 10 7． 0 9． 0 7． 0 10 9． 0 0 12（週） 最終観察日 最終観察日における減少率 （中央値） はディフェリン群63.7％、ゲル基剤群45.8％で、ディフェリン群はゲル 開始日 観察期間 基剤群に比べ有意に減少させた 〔p＝0.0010、Wilcoxon順位和検定 （両側検定） 〕 。 ● 炎症性皮疹に対する効果 （％） 0 20 0 （100） 16.7 （99） 30 90 26.9 （99） 16.0 （100） 33.3 （99） 27.8 （100） 40 80 38.5 （97） 39.0 （97） 41.5 （95） 36.6 （100） 50 47.5 （98） 60 18． 0 17． 5 0 15． 0 16． 90 臨床成績 100 試験 開始日 1 70 45.5 （95） 45.8 （100） ＊ 63.7 （100） 53.1 （98） 60.0 （97） 70 80 100 64.1 （98） 60 50 40 30 炎症性皮疹数︵中央値︶ 炎症性皮疹数の減少率︵中央値︶ 10 （個） 副次評価項目† 20 13． 0 13． 0 0 11． 5 12． 2 8． 5 4 12． 0 9． 0 6 11． 0 7． 0 8 10． 0 10 7． 0 9． 0 7． 0 10 9． 0 12（週） 最終観察日 0 観察期間 炎症性皮疹数の減少率（％） ： ディフェリン群 ゲル基剤群 炎症性皮疹数（個） ： ディフェリン群 ゲル基剤群 （ ） ＝n Wilcoxon順位和検定（両側検定） ＊：p＝0.0010（対ゲル基剤群） †：LOCF（Last Observation Carried Forward） ② 炎症性皮疹数の改善度 （副次評価項目） 最終観察日において炎症性皮疹数が50％以上減少 （著明改善又は改善） した患者は、ディフェリン群は67例 （67.0％） 、ゲル基剤群は46例 （46.0％） であった。 炎症性皮疹数の減少率（％） ： ● 炎症性皮疹数改善度 （最終観察日） 炎症性皮疹数（個） ： ディフェリン群 ゲル基剤群 ディフェリン群 ゲル基剤群 （ ） ＝n Wilcoxon順位和検定（両側検定） ＊：p＝0.0010（対ゲル基剤群） †：LOCF（Last Observation Carried Forward） ディフェリン群 34.0 （34） （n＝100） ゲル基剤群 （n＝100） 14.0 （14） 0 33.0 （33） 32.0 （32） 20 28.0 （28） 40 著明改善 16.0 （16） 60 改善 やや改善 17.0 （17） 26.0 （26） 80 無効 100（％） （ ） ＝n 著明改善：減少率75％以上、改善：減少率50％以上75％未満、やや改善：減少率25％以上50％未満、無効：減少率25％未満又は増加 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （3）結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 9 ィフェ ＝100） 本試験における副作用は、ディフェリン群で100例中56例（56.0％）、ゲル基剤群で99例中8例（8.1％） に 認められた。ディフェリン群における副作用は、皮膚乾燥37例 （37.0％） 、皮膚剥脱18例 （18.0％） 、皮膚不快感 16例 （16.0％） 、紅斑8例 （8.0％） 、そう痒症5例 （5.0％） 、皮膚刺激4例 （4.0％） であった。 ゲル基剤群における副作用は、皮膚乾燥8例 （8.1％） 、皮膚剥脱3例 （3.0％） 、皮膚不快感1例 （1.0％） 、紅斑1例 （1.0％） であった。 重篤な副作用は認められなかった。 5）参考情報：患者満足度（VAS＊）1） 最終観察日におけるVASによる患者満足度 （中央値） はディフェリン群は79.5mm、ゲル基剤群は70.0mmで あり、VAS75mm以上を記した患者はディフェリン群は60.0％、ゲル基剤群は42.3％であった。 ● VASによる患者満足度 VASによる 患者満足度 （中央値） ディフェリン群 （n＝100） ゲル基剤群 （n＝97） VAS による患者満足度の内訳 60.0 （60） 79.5mm 24.0 （24） 42.3 （41） 70.0mm 0 20 34.0 （33） 40 75mm以上100mm以下 25mm以上 50mm未満 60 9.0 7.0 （9） （7） 15.5 （15） 80 8.2 （8） 臨床成績 ル基剤群 ＝97） 4）副作用発現率1） 100（％） 50mm以上75mm未満 （ ）＝n 0mm以上25mm未満 ＊VAS （ビジュアルアナログスケール） ：長さ100mmの線分の一方の端を「満足していない （0mm） 」とし、他方の端を「非常に満足 （100mm） 」とするもの。 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 10 2 第Ⅲ相長期安全性試験 2） 尋 常性ざ瘡患者を対象としたディフェリンゲル0.1％の1日1回、12ヵ月間投与の多施設 共同オープンラベル長期投与安全性試験 2） 川島 眞ら：皮膚の科学，2007，6，504 〔承認時評価資料〕 試験概要 ［目 的］ 尋常性ざ瘡患者に対するディフェリンゲル0.1％の長期投与 （最長12ヵ月） における安全性と有効性について 検討した。 ［対 象］ 顔面 （前額、両頬、頤） に結節／嚢腫が2個以下の12歳以上35歳以下の尋常性ざ瘡患者444例 （男性75例、 女性369例） ［方 法］ ディフェリンゲル0.1％を1日1回就寝前洗顔後、適量を顔面全体に塗布した。 ［評価項目］ 主要目的 ・安全性：有害事象 （副作用） 、臨床検査値異常 副次的目的 ・有効性：皮疹数 （総皮疹数、非炎症性皮疹＊1数及び炎症性皮疹＊2数） とそれぞれの減少率、皮疹数改善度 ＊1：非炎症性皮疹；開放面皰、閉鎖面皰 ＊2：炎症性皮疹；丘疹、膿疱、結節、嚢腫 ・その他：患者満足度 （VAS；ビジュアルアナログスケール） ［期 間］ 最長12ヵ月間 ［解析対象］ 安全性評価対象444例、有効性評価対象444例 臨床成績 試験デザイン 多施設共同オープンラベル長期安全性試験 （38施設） 試験開始日 試験終了日 最終観察日★ 塗布期間：最長12ヵ月間 第1期間 第2期間 第3期間 第4期間 （1∼90日） （91∼180日） （181∼270日） （271日以上） ディフェリン ゲル 1日1回就寝前洗顔後、適量を顔面全体に塗布 観察日 1週2週 4週 2ヵ月 1ヵ月ごと 12ヵ月 ★最終観察日：12ヵ月後又は中止時 1）副作用2） 主要目的 本試験における副作用は444例中373例 （84.0%） に認められた。 主な副作用は皮膚乾燥268例 （60.4%） 、皮膚不快感243例 （54.7%） 、皮膚剥脱164例 （36.9%） 、紅斑111例 （25.0%）等の皮膚症状であったが、これらの多くが投与開始後2週間以内に発現した。投与中止に至った 副作用はざ瘡の悪化5例、接触性皮膚炎1例、皮膚乾燥1例、湿疹1例、紅斑1例、皮膚不快感1例、めまい1例 が認められた。 重篤な副作用は認められなかった。 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （3）結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 「用法・用量に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （2）治療開始3ヵ月以内に症状の改善が認められない場合には使用を中止すること。 （3）症状改善により本剤塗布の必要がなくなった場合は、塗布を中止し、漫然と長期にわたって使用しないこと。 11 2）皮疹に対する効果 2） 皮疹数 （総皮疹、非炎症性皮疹及び炎症性皮疹）の減少率 ディフェリン塗布1週以降、総皮疹、非炎症性皮疹及び炎症性皮疹の数が減少し、最終観察日における減少率 （中央値） は、それぞれ77.78％、83.33％及び73.33％であった。 ● 皮疹数の減少率 （中央値）の推移 副次的目的 （％） 0 皮疹数の減少率︵中皮 央疹 値数 ︶︵中央値︶ 総皮疹 非炎症性皮疹 炎症性皮疹 10 20 （個） 30 40 40 35 50 38.0 総皮疹 非炎症性皮疹 炎症性皮疹 60 30 70 73.33 77.78 83.33 25 80 90 20 100 23.0 試験 1週後 2週後 4週後 15 開始日 2ヵ月後 3ヵ月後 4ヵ月後 5ヵ月後 6ヵ月後 7ヵ月後 8ヵ月後 9ヵ月後 10ヵ月後 11ヵ月後 12ヵ月後 13.0 観察期間 10 5 n 0 3.0 最終 観察日 9.0 4.0 1週後 2週後 4週後 2ヵ月後 3ヵ月後 4ヵ月後 5ヵ月後 6ヵ月後 7ヵ月後 8ヵ月後 9ヵ月後 10ヵ月後 11ヵ月後 12ヵ月後 437 435 433 最終 観察日 臨床成績 8.0 73.3 試験 1週後 2週後 4週後 2ヵ月後 3ヵ月後 4ヵ月後 5ヵ月後 6ヵ月後 7ヵ月後 8ヵ月後 9ヵ月後 10ヵ月後 11ヵ月後 12ヵ月後 最終 （367） 367 （358） 358 （348）348 （441） （439） 観察日444 443 441（432） 439（425） 432（413） 425 （413） 413 （404） 413 （386） 404 （382） 386 （361） 382 361 総皮疹 開始日（443） （444） （444） 402 392 376 372 351 357 348 （ ） 338＝n431 非炎症性皮疹 430 428 426 419 413 401観察期間 炎症性皮疹 427 419 407 407 399 380 376 355 361 352 342 438 ● 皮疹数 （中央値）の推移 副次的目的 （個） 40 35 38.0 皮疹数︵中央値︶ 30 25 20 非炎症性皮疹 15 炎症性皮疹 10 5 0 総皮疹 非炎症性皮疹 炎症性皮疹 23.0 13.0 8.0 ディフェリン®群 3.0 ディフェリン®群 9.0 4.0 73.3 Wilcoxon順位和検定（ 両側検定） ＊：p＜0.0001（対ゲル基剤群） †：LOCF（Last Observation 試験 1週後 2週後 4週後 2ヵ月後 3ヵ月後 4ヵ月後 5ヵ月後 6ヵ月後 7ヵ月後 8ヵ月後 9ヵ月後 10ヵ月後 11ヵ月後 12ヵ月後 最終 （441） （439） （432） （425） （413） （413） （404） （386） （382） （361） （367） （358） （348） 観察日 開始日（443） （444） （444） 観察期間 （ ） ＝n 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 12 3）総皮疹数の改善度（試験開始時からの減少率）2） ディフェリン塗布により総皮疹数が50%以上減少（著明改善又は改善） した患者の割合は、3ヵ月後65.4%、 6ヵ月後69.8%、9ヵ月後79.2%、12ヵ月後84.5%と増加した。なお、最終観察日では79.1%であった。 ● 総皮疹数改善度 副次的目的 1週間後 （443） 2週間後 0.9（4） 9.9 （44） 5.0 （441）（22） 4週間後 観察期間 （439） 3ヵ月後 （425） 34.1 （151） 23.6 （104） 11.4 （50） 55.1 （244） 34.2 （151） 37.2 （164） 32.1 （141） 30.1 （132） 30.8 （131） 6ヵ月後 （404） 9ヵ月後 （361） 34.6 （147） 42.3 （171） 18.4 （78） 27.5 （111） 48.5 （175） 臨床成績 12ヵ月後 最終観察日 30.7 （111） 20 8.9 （32） 60 改善 やや改善 11.9 （43） 7.8 7.8 （27） （27） 25.5 （113） 40 著明改善 15.8 （64） 25.6 （89） 53.6 （238） （444） 16.2 （69） 14.4 （58） 58.9 （205） （348） 0 26.4 （116） 9.9 （44） 80 無効 11.0 （49） 100（％） （ ） ＝n 著明改善：減少率75％以上、改善：減少率50％以上75％未満、やや改善：減少率25％以上50％未満、無効：減少率25％未満又は増加 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （3）結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 「用法・用量に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （2）治療開始3ヵ月以内に症状の改善が認められない場合には使用を中止すること。 （3）症状改善により本剤塗布の必要がなくなった場合は、塗布を中止し、漫然と長期にわたって使用しないこと。 13 ィフェ ＝100） ル基剤群 ＝97） 塗布6ヵ月後 （n＝404） 49.5 （200） 74.0mm 35.4 （143） 11.6 （47） 2.0 （7） 塗布12ヵ月後 （n＝348） 65.5 （228） 81.0mm 26.4 （92） 4）参考情報：患者満足度（VAS＊）2） 6.0 （21） 4.3 （19） ディフェリン塗布6ヵ月後、 12ヵ月後及び最終観察日のVASによる患者満足度 （中央値） 60.5 26.9 はそれぞれ74.0mm、 8.2 最終観察日 79.0mm （265） （118） （36） （n＝438） 81.0mm及び79.0mmであった。塗布6ヵ月後、 12ヵ月後及び最終観察日においてVAS75mm以上を記した 患者はそれぞれ49.5%、65.5%及び60.5%であった。 0 ● VASによる患者満足度 副次的目的 20 VASによる 患者満足度 （中央値） 40 60 80 100（％） VAS による患者満足度の内訳 3.5 （14） 塗布6ヵ月後 （n＝404） 49.3 （199） 74.0mm 35.6 （144） 11.6 （47） 1.7 （6） 塗布12ヵ月後 （n＝348） 65.5 （228） 81.0mm 26.4 （92） 6.3 （22） 4.1 （18） 最終観察日 （n＝438） 60.0 （263） 79.0mm 20 40 75mm以上100mm以下 25mm以上 50mm未満 60 8.4 （37） 80 100（％） 50mm以上75mm未満 （ ）＝n 0mm以上25mm未満 臨床成績 0 27.4 （120） ＊VAS （ビジュアルアナログスケール） ：長さ100mmの線分の一方の端を「満足していない （0mm） 」とし、他方の端を「非常に満足 （100mm） 」とするもの。 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 14 2 安全性 1 副作用（臨床検査値異常を含む）の発現状況 1、2） 第Ⅲ相臨床試験 （2試験） において、安全性評価対象例544例中429例 （78.9%） に副作用 （臨床検査値異常を 含む） が認められた。 主な副作用は、皮膚乾燥 （305例、56.1%） 、皮膚不快感 （259例、47.6%） 、皮膚剥脱 （182例、33.5%） 、紅斑 （119例、21.9%） 、そう痒症（72例、13.2%） 、湿疹（11例、2.0%） 、ざ瘡（7例、1.3%） 、接触性皮膚炎（7例、 1.3%） 、皮膚刺激 （6例、1.1%） であった。 （承認時） 第Ⅲ相検証試験（対照：ゲル基剤） 第Ⅲ相長期安全性試験 合計 7 38 43※ 100 444 544 56（56.0％） 373（84.0％） 429（78.9％） 調査施設数 安全性評価対象例数 副作用発現例数（発現率） 100 副作用発現件数 副作用の種類 ％ 発現例数 ％ 発現例数 ％ 56 56.0 373 84.0 429 78.9 皮膚乾燥 37 37.0 268 60.4 305 56.1 皮膚不快感 16 16.0 243 54.7 259 47.6 皮膚剥脱 18 18.0 164 36.9 182 33.5 紅斑 8 8.0 111 25.0 119 21.9 そう痒症 5 5.0 67 15.1 72 13.2 皮膚及び皮下組織障害 臨床成績 湿疹 ─ ─ 11 2.5 11 2.0 ざ瘡 ─ ─ 7 1.6 7 1.3 接触性皮膚炎 ─ ─ 7 1.6 7 1.3 皮膚刺激 4 4.0 2 0.5 6 1.1 皮脂欠乏症 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 眼瞼炎 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 水疱 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 皮膚炎 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 皮脂欠乏性湿疹 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 皮膚疼痛 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 発疹 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 そう痒性皮疹 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 脂漏性皮膚炎 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 皮膚浮腫 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 顔面腫脹 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 蕁麻疹 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 乾皮症 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 臨床検査 ─ ─ 3 0.7 3 0.6 血中ビリルビン増加 ─ ─ 2 0.5 2 0.4 ALT（GPT）増加 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 AST（GOT）増加 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 血中コレステロール増加 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 γ-GTP増加 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 ─ ─ 1 0.2 1 0.2 感染症及び寄生虫症 単純ヘルペス ※：2施設重複 15 1316 1216 発現例数 MedDRAバージョン8.1 （2005年9月版） で集計 2 第Ⅲ相長期安全性試験における副作用（臨床検査値異常を含む）の発現状況 2） 1）重症度別副作用の発現状況 2） 第Ⅲ相長期安全性試験における副作用は444例中373例 （84.0%） に認められた。 第Ⅲ相長期安全性試験における重症度別副作用発現状況 第1期 ［1∼90日］ 安全性評価対象例数 副作用発現例数（発現率%） 第2期 ［91∼180日］ 第3期 ［181∼270日］ 全期間※ 全期間※ 444 426 407 378 444 355（80.0） 71（16.7） 65（16.0） 52（13.8） 373（84.0） 87 1216 発現例数（%） 軽度 中等度 発現例数（%） 896 127 106 発現例数（%） 発現例数（%） 発現例数（%） 軽度 中等度 副作用発現件数 軽度 中等度 軽度 中等度 878( ─ ) 18( ─ ) 125( ─ ) 2( ─ ) 101( ─ ) 5( ─) 1件以上副作用を発現した例数 345(77． 7) 10(2． 3) 69(16． 2) 2(0． 5) 61(15． 0) 皮膚及び皮下組織障害（小計） 345(77． 7) 10(2． 3) 66(15． 5) 2(0． 5) 61(15． 0) 全副作用（件数） 第4期 ［271日以上］ 軽度 中等度 1190( ─ ) 26( ─ ) 1(0． 3) 357(80． 4) 16(3． 6) 1(0． 3) 357(80． 4) 16(3． 6) 86( ─ ) 1( ─ ) 4(1． 0) 5) 51(13． 4(1． 0) 50(13． 2) 皮膚乾燥 231(52． 0) 3(0． 7) 27 (6． 3) 1(0． 2) 41(10． 1) 1(0． 2) 23 (6． 1) ─ 263(59． 2) 5(1． 1) 皮膚不快感 233(52． 5) 3(0． 7) 27 (6． 3) ─ 12 (2． 9) 1(0． 2) 14 (3． 7) ─ 239(53． 8) 4(0． 9) 皮膚剥脱 1(0． 2) 29 (6． 8) ─ 16 (3． 9) ─ 16 (4． 2) ─ 163(36． 7) 1(0． 2) 93(20． 9) 3(0． 7) 16 (3． 8) ─ 9 (2． 2) 1(0． 2) 9 (2． 4) ─ 108(24． 3) 3(0． 7) そう痒症 56(12． 6) 1(0． 2) 7 (1． 6) ─ 6 (1． 5) ─ 8 (2． 1) ─ 66(14． 9) 1(0． 2) 3 (0． 7) 1(0． 2) 2 (0． 5) ─ 4 (1． 0) ─ 1 (0． 3) ─ 10 (2． 3) 1(0． 2) 1(0． 2) 1 (0． 2) 湿疹 2(0． 5) 1 (0． 3) 1(0． 3) 2 (0． 5) 5(1． 1) ─ ─ ─ ─ ─ 5 (1． 1) 2(0． 5) ─ ─ ─ ─ ─ ─ 2 (0． 5) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) 1(0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ざ瘡 1 (0． 2) 1(0． 2) 接触性皮膚炎 4 (0． 9) 2(0． 5) 皮膚刺激 2 (0． 5) ─ 皮脂欠乏症 1 (0． 2) ─ 眼瞼炎 1 (0． 2) 水疱 皮膚炎 皮脂欠乏性湿疹 ─ 1 (0． 2) ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ 1(0． 2) 皮膚疼痛 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ 発疹 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 3) ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) そう痒性皮疹 脂漏性皮膚炎 ─ 1 (0． 2) 皮膚浮腫 ─ ─ 顔面腫脹 ─ 1(0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ 1(0． 2) 蕁麻疹 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ 乾皮症 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ 1 (0． 2) ─ 2 (0． 5) ─ ─ ─ 1 (0． 3) ─ 3 (0． 7) ─ 1 (0． 2) 臨床検査（小計） ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ 2 (0． 5) ─ ALT（GPT）増加 ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ AST（GOT）増加 ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ 血中コレステロール増加 ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 3) ─ 1 (0． 2) ─ γ-GTP増加 ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ ─ ─ ─ ─ 1 (0． 2) ─ 血中ビリルビン増加 感染症及び寄生虫症（小計） 単純ヘルペス ─ 臨床成績 148(33． 3) 紅斑 発現例数＝少なくとも1つの副作用が発現した被験者数。ただし、全副作用の欄は副作用の件数。 ※： 「全期間」における「例数」は、複数の期間に同一事象が発現している被験者がいるため、各期間の「例数」の合計には一致しない。 MedDRAバージョン8.1 （2005年9月版） で集計 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （3）結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 16 2）第１期月別副作用の発現状況 2） 第Ⅲ相長期安全性試験における投与開始3ヵ月間の月別副作用発現状況を以下に示す。 第1期 （3ヵ月：1〜90日）の月別副作用発現状況 第Ⅲ相長期安全性試験 1ヵ月目 ［1∼30日］ （n＝444） 臨床成績 皮膚及び 皮下組織 障害 臨床検査 2ヵ月目 ［31∼60日］ （n＝437） 3ヵ月目 ［61∼90日］ （n＝432） 第1期合計※ ［1∼90日］ （n＝444） 発現例数 ％ 発現例数 ％ 発現例数 ％ 発現例数 ％ 合 計 346 77.9 37 8.5 37 8.6 355 80.0 小 計 346 77.9 37 8.5 36 8.3 355 80.0 皮膚乾燥 226 50.9 7 1.6 8 1.9 234 52.7 皮膚不快感 229 51.6 14 3.2 13 3.0 236 53.2 皮膚剥脱 138 31.1 12 2.7 16 3.7 149 33.6 紅斑 86 19.4 9 2.1 6 1.4 96 21.6 そう痒症 52 11.7 3 0.7 5 1.2 57 12.8 湿疹 2 0.5 1 0.2 1 0.2 4 0.9 ざ瘡 2 0.5 0 0 0 0 2 0.5 接触性皮膚炎 4 0.9 0 0 1 0.2 6 1.4 皮膚刺激 2 0.5 0 0 0 0 2 0.5 皮脂欠乏症 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 眼瞼炎 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 皮膚炎 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 皮脂欠乏性湿疹 0 0 1 0.2 0 0 1 0.2 皮膚疼痛 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 発疹 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 脂漏性皮膚炎 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 顔面腫脹 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 蕁麻疹 0 0 1 0.2 0 0 1 0.2 乾皮症 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 小 計 0 0 0 0 1 0.2 1 0.2 血中ビリルビン増加 0 0 0 0 1 0.2 1 0.2 副作用は初回投与日若しくはそれ以降に発現した事象とする。 n=各時期の最初の時点の被験者数。発現例数=少なくとも1つの副作用が発現した被験者数。 ※： 「第1期合計」における「例数」は、複数の期間に同一事象が発現している被験者がいるため、各期間の「例数」の合計には一致しない。 発現日が特定されていない被験者は、第1期合計の項目においてのみ集計。 MedDRAバージョン8.1 （2005年9月版） で集計 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （3）結節及び嚢腫には、他の適切な処置を行うこと。 17 3）第1期（1ヵ月目：1〜30日）週別副作用の発現状況 2） 第Ⅲ相長期安全性試験における投与開始1ヵ月間の週別副作用発現状況を以下に示す。 第1期 （1ヵ月目：1〜30日）の週別副作用発現状況 第Ⅲ相長期安全性試験 第1週 ［1∼7日］ （n＝444） 皮膚及び 皮下組織 障害 第2週 ［8∼14日］ （n＝444） 第3週 ［15∼21日］ （n＝442） 第4週 ［22∼30日］ （n＝439） 1ヵ月目合計※ ［1∼30日］ （n＝444） 発現例数 ％ 発現例数 ％ 発現例数 ％ 発現例数 ％ 発現例数 ％ 合 計 284 64.0 96 21.6 33 7.5 32 7.3 346 77.9 小 計 284 64.0 96 21.6 33 7.5 32 7.3 346 77.9 皮膚乾燥 164 36.9 41 9.2 11 2.5 12 2.7 226 50.9 皮膚不快感 186 41.9 40 9.0 10 2.3 8 1.8 229 51.6 皮膚剥脱 92 20.7 33 7.4 8 1.8 10 2.3 138 31.1 紅斑 62 14.0 18 4.1 5 1.1 4 0.9 86 19.4 そう痒症 32 7.2 14 3.2 5 1.1 3 0.7 52 11.7 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 2 0.5 0 0 0 0 1 0.2 1 0.2 2 0.5 接触性皮膚炎 4 0.9 0 0 0 0 0 0 4 0.9 皮膚刺激 2 0.5 0 0 0 0 0 0 2 0.5 皮脂欠乏症 1 0.2 0 0 0 0 0 0 1 0.2 眼瞼炎 0 0 0 0 1 0.2 0 0 1 0.2 皮膚炎 0 0 1 0.2 0 0 0 0 1 0.2 皮膚疼痛 1 0.2 0 0 0 0 0 0 1 0.2 発疹 1 0.2 0 0 0 0 0 0 1 0.2 脂漏性皮膚炎 1 0.2 0 0 0 0 0 0 1 0.2 顔面腫脹 1 0.2 0 0 0 0 0 0 1 0.2 乾皮症 1 0.2 0 0 0 0 0 0 1 0.2 臨床成績 湿疹 ざ瘡 副作用は初回投与日若しくはそれ以降に発現した事象とする。発現日が特定されていない被験者を除く。 n＝各時期の最初の時点の被験者数。発現例数＝少なくとも1つの副作用が発現した被験者数。 ※： 「1ヵ月目合計」における「例数」は、複数の期間に同一事象が発現している被験者がいるため、各期間の「例数」の合計には一致しない。 MedDRAバージョン8.1 （2005年9月版） で集計 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 18 3 その他の臨床試験（国内第Ⅱ相用量設定試験） 尋 常性ざ瘡（軽度〜中等度）に対するディフェリンゲル0.1％のゲル基剤を対照とした多施設、 ランダム化、評価者盲検、並行群間比較試験 3） 3） 川島 眞ら：皮膚の科学, 2007, 6, 494 〔承認時評価資料〕 試験概要 ［目 的］ 尋常性ざ瘡患者に対するアダパレンゲル （0.1％、0.03％※） の安全性及び有効性をゲル基剤を対照として検証した。 ［対 象］ 思春期に発症した軽度から中等度（W. J. CunliffeらのLeedsグレードで1から5）の尋常性ざ瘡を顔面に 有する16歳以上35歳以下の尋常性ざ瘡患者238例 ※選択基準：非炎症性皮疹20個以上、炎症性皮疹10個以上、結節／嚢腫が2個以下 ［方 法］ アダパレンゲル0.1％群80例 （男性13例、女性67例） 、アダパレンゲル0.03％※群80例 （男性11例、女性69 例） 、ゲル基剤群78例 （男性12例、女性66例）の3群に無作為に割り付け、それぞれ1日1回就寝前洗顔後に 約1gを顔面全体に塗布した。試験開始時、塗布1、2、4、6、8、10、12週後、最終観察日 （12週後又は中止 時） に評価を行った。 平均スコア ［評価項目］・有効性：主要評価項目；総皮疹数 副次評価項目；非炎症性皮疹数、炎症性皮疹数 ・全身安全性 ：臨床検査値異常 ● 乾燥 ● 熱感／ヒリヒリ感 ●落 1.5 1.5 熱感／ヒリヒリ感、 1.5 ・皮膚所見：投与部位の乾燥、 落屑、紅斑、そう痒感について4段階スコア （0；なし、1；軽度、 2；中等度、3；重度） 1 1 1 〔皮膚所見に関連する事象は有害事象 （副作用） に含めていない〕 ［期 間］ 12週間 0.5 0.5 0.5 臨床成績 0 0 3） 2 4 6 8 （平均値） 10 12 最重症 の推移 2 4 6 8 1）皮膚刺激スコア スコア 観察期間 観察期間 （週） 10 12 最重症 0 （週） スコア ※：承認外用量 2 4 6 観察期間 8 10 12 最重症 （週） スコア アダパレンゲル0.1％の1日1回12週間塗布における乾燥、熱感／ヒリヒリ感、落屑、紅斑、そう痒感などの皮膚 刺激感の多くは、塗布後1〜2週間の間に認められた。 ● 乾燥 ● 熱感／ヒリヒリ感 1.5 ●落 1.5 1 1 1 0.5 0.5 0.5 平均スコア 1.5 0 2 4 6 観察期間 8 10 12 最重症 0 （週） スコア ● 紅斑 4 6 観察期間 8 10 12 最重症 （週） スコア 0 2 4 6 観察期間 8 10 12 最重症 （週） スコア ● そう痒感 1.5 1.5 平均スコア 1 1 0.5 0.5 0 2 2 4 6 観察期間 8 10 12 最重症 0 （週） スコア 2 4 6 観察期間 8 10 12 最重症 （週） スコア ディフェリン群（n=79） ゲル基剤群（n=78） 最重症スコア：投与期間中に最重症の皮膚 所見を示した1人の患者の スコア 2）本試験における副作用 3） 平均スコア ● 紅斑 ● そう痒感 本試験における副作用は、 アダパレンゲル0.1％群で79例中2例 （2.5％） に認められ、ざ瘡と接触性皮膚炎が各1例 1.5 1.5 ※ （3.8％） に認められ、接触性皮膚炎、皮膚乾燥及び皮膚 （各1.3％） であり、アダパレンゲル0.03％ 群で80例中3例 疼痛が各1例 （各1.3％） であった。 ゲル基剤群では副作用は認められなかった。 重篤に至る副作用は認められなかった。 1 1 0.5 0.5 承認された製剤は0.1％ゲル剤である （ゲル剤1g中にアダパレン1mg含有）。 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） 0 （3）結節及び嚢腫には、 他の適切な処置を行うこと。 2 4 6 8 10 12 最重症 0 2 4 6 8 10 12 最重症 「用法・用量に関連する使用上の注意」 （週） スコア （週） スコア 観察期間 （一部抜粋） 観察期間 （2）治療開始3ヵ月以内に症状の改善が認められない場合には使用を中止すること。 （3）症状改善により本剤塗布の必要がなくなった場合は、塗布を中止し、漫然と長期にわたって使用しないこと。 19 ディフェリン群（n=79） ゲル基剤群（n=78） 最重症スコア：投与期間中に最重症の皮膚 所見を示した1人の患者の スコア 薬物動態 1 吸収 1 血漿中濃度 3〜6） 国内臨床試験において、アダパレンの血漿中への移行は認められなかった。 （検出限界：0.15ng/mL） 海外臨床試験においては、ざ瘡患者への長期局所投与により血漿中に微量 （＜0.25ng/mL） のアダパレンが 検出された。 1）単回投与（健康成人）4） 健康成人男性15例にディフェリンゲル0.1％をFinn Chamberに約50μL塗布し、Scanpor tapeを用いて 体幹背部に閉鎖貼布したときの投与 （貼布） 開始24時間後における血漿中にアダパレンは検出されなかった。 〔定量法：HPLC （High performance liquid chromatography；高速液体クロマトグラフィー） 、検出限界： 0.15ng/mL〕 2）連続投与3、5、6） ① 健康成人5） 健康成人男性6例にディフェリンゲル0.1％を1g、1日1回、5日間顔面全体に塗布投与したとき、投与開始日 から投与開始後5日目 （最終投与日） まで、及び最終投与日4時間後と24時間後のいずれの測定時においても 血漿中にアダパレンは検出されなかった。 （定量法：HPLC、検出限界：0.15ng/mL） 尋常性ざ瘡患者15例にディフェリンゲル0.1％を約1g、1日1回、12週間顔面全体に塗布投与したとき、投与 開始日、4週後及び最終観察日 （12週後又は中止時）いずれの測定時においても血漿中にアダパレンは検出 薬物動態 ② 尋常性ざ瘡患者 3） されなかった。 （定量法：HPLC、検出限界：0.15ng/mL） 6） ③ 尋常性ざ瘡患者 （外国人データ） 尋常性ざ瘡患者32例にアダパレンゲル製剤 （0.1％） を1日1回、12週間ざ瘡患部（顔面、胸部＊、背部＊） に塗 布投与し12週後に血漿中のアダパレンを分析した。 〔定量法：逆相クロマトグラフィー （蛍光検出） 、検出限界： 0.15ng/mL〕 酵素加水分解前では1例、酵素加水分解後では5例に0.15〜0.25ng/mLの間で遊離型のアダパレンを検出した。 ＊：承認外効能・効果 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （1）本剤は顔面の尋常性ざ瘡にのみ使用すること。 （2）顔面以外の部位（胸部、背部等） における有効性・安全性は確立していない。 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 1）切り傷、すり傷、湿疹のある皮膚への塗布は避けること。 2）眼、口唇、鼻翼及び粘膜を避けながら、患部に塗布すること。眼の周囲に使用する場合には眼に入らないように注意すること。万一、眼に入った場合は直ちに水で洗い流すこと。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 20 2 動物試験 7〜9） 1）単回投与（ラット）7） SD系ラット （雄、n＝6） に14C-アダパレンゲル0.1％ （ 14C-アダパレンとして0.10mg/匹） を単回塗布投与した とき、投与後6〜12時間において血漿中放射能濃度は検出限界未満、24時間では1ng eq/mLであった。 正常皮膚群と損傷 （擦過） 皮膚群の間で吸収 （血漿中放射能濃度） に差は認められなかった。 （定量法：液体シンチ レーション計測） 2）単回投与（イヌ）8） イヌ （ビーグル、雌雄各n＝4） に14C-アダパレンゲル0.1％ （14C-アダパレンとして5mg/匹） を単回塗布投与した とき、投与後5分〜168時間において血漿中放射能濃度は1ng eq/g未満、アダパレン濃度は定量限界未満で あった。 （定量法：液体シンチレーション計測、HPLC） 3）反復投与（ラット）9） SD系ラット （雌雄各n＝3） に非標識アダパレンゲル0.3％ （アダパレンとして0.36mg/匹/日） を21日間反復 塗布投与したとき、平均血漿中濃度は雄では投与8日目までに、雌では13日目までに定常状態 〔平均血漿中 濃度：雄；3.47ng/mL （8日目）〜4.74ng/mL （21日目） 、雌；8.84ng/mL （13日目）〜6.70ng/mL （21日目） 〕 に達した。 （定量法：HPLC） 薬物動態 承認された製剤は0.1％ゲル剤である （ゲル剤1g中にアダパレン1mg含有）。 21 「使用上の注意」 （一部抜粋） 禁忌（次の患者には使用しないこと） 2.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦、産婦、授乳婦等への使用」の項参照］ 2 分布 1 皮膚への分布（ラット）10） SD系ラット （雄、n＝1）に、14C-アダパレンゲル0.1％を2mL/kg（ 14C-アダパレンとして2mg/kg）単回塗布 投与後の皮膚組織内放射能分布は角質層で最高レベルであり、次に毛包周囲の表皮層で検出された。投与後 6〜168時間において、真皮及び皮下組織には放射能は検出されなかった。 （測定法：定性的ミクロオートラジオ グラフィー） 2 臓器・組織への分布 11） 1）単回塗布投与（ラット）11） SD系ラット （雌雄各n＝3） に、14C-アダパレンゲル0.1％を0.1mL/匹 （14C-アダパレンとして100μg/匹） 単回塗布 投与したとき、6〜168時間後における組織内放射能濃度は、皮膚 （投与部位及び非投与部位） 並びに消化管を 除き、ほとんどの組織、測定時点において検出限界未満であった。 （定量法：定量的全身オートラジオグラフィー） 2）反復塗布投与（ラット）11） SD系ラット （雌雄各n＝3） に、14C-アダパレンゲル0.1％を1日1回0.1mL/匹 （14C-アダパレンとして100μg/匹） 、 21日間反復塗布投与したとき、最終投与後24及び168時間における組織内放射能濃度は、皮膚 （投与部位 大部分の組織では放射能は経時的に減少したが、卵巣と胸腺における減少は緩徐であった。 （定量法：定量的 全身オートラジオグラフィー） 3 薬物動態 及び非投与部位） 、消化管並びに副腎 （特に皮質部） で雌雄とも高く、雌では胸腺及び卵巣でも高かった。投与後、 胎盤・胎児移行性 12） 1）単回経口投与（ラット）12） SD系妊娠ラット （n＝3、妊娠13日目）に14C-アダパレン0.1mg/kg又は1mg/kgを単回経口投与したとき、 最 高 平 均 母 体 血 漿 中 放 射 能 濃 度 は 投 与3時 間 後に得られ、0.1mg/kgで21.65ng eq/g、1mg/kgで 204.40ng eq/gであり、AUC0-72は0.1mg/kgで230ng eq・hr/g、1mg/kgで1816ng eq・hr/gであった。 胎児の平均放射能濃度の最高値は、0.1mg/kgで投与4時間後に4.55ng eq/g （ 母体血漿中放射能濃度の 0.23倍） 、1mg/kgで投与3時間後に33.38ng eq/g （母体血漿中放射能濃度の0.16倍） であった。 胎児の平均放射能濃度は経時的に減少し、投与72時間後には、0.1mg/kgで0.37ng eq/g （最高値の0.08倍） 、 1mg/kgで2.49ng eq/g （最高値の0.07倍） であった。 （定量法：液体シンチレーション計測） 2）反復経口投与（ラット）12） SD系妊娠ラット （n＝3、妊娠6日目） に14C-アダパレン0.1mg/kg又は1mg/kgを8日間反復経口投与したとき、 最高平均母体血漿中放射能濃度は最終投与3時間後に得られ、0.1mg/kgで24.28ng eq/g、1mg/kgで 225.97ng eq/gであり、AUC0-72は0.1mg/kgで300ng eq・hr/g、1mg/kgで2011ng eq・hr/gであった。 胎児の平均放射能濃度の最高値は、0.1mg/kgで最終投与4時間後に5.51ng eq/g （母体血漿中放射能濃度 の0.29倍） 、1mg/kgで最終投与3時間後に39.64ng eq/g （母体血漿中放射能濃度の0.18倍） であった。 胎児の平均放射能濃度は経時的に減少し、最終投与72時間後には、0.1mg/kgで1.02ng eq/g （ 最高値の 0.19倍） 、1mg/kg投与で6.04ng eq/g （最高値の0.15倍） であった。 （定量法：液体シンチレーション計測） 3.妊婦、産婦、授乳婦等への使用 （1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対しては使用しないこと。 ［妊娠中の使用に関する安全性は確立していない。動物実験において、経皮投与（ラット、ウサギ） で奇形の 発生は認められず、過剰肋骨の発生頻度増加が報告されている。経口投与（ラット、ウサギ） で催奇形作用が報告されている。］ 妊娠した場合、あるいは妊娠が予想される場合には医師に知らせるよう指導すること。 22 4 乳汁中への移行（ラット）13） SD系授乳期ラット （雌、n＝3、分娩後14日目） に14C-アダパレン15mg/kg単回経口投与、又は0.5mg/kg単回 静脈内投与し、アダパレンの乳汁移行性を検討した。いずれの投与経路においても、乳汁中放射能濃度は血漿 中放射能の最高濃度到達時間に比べて2.5〜3時間遅れて最高濃度に達した後、共に減少した。 （定量法：液体 シンチレーション計測） 乳汁中及び血漿中への14C-アダパレン移行濃度 （授乳ラット） 経口投与 時間（hr） 乳汁中濃度 （ng eq/g） 0.5 血漿中濃度 （ng eq/g） 静脈内投与 M/P 乳汁中濃度 （ng eq/g） 血漿中濃度 （ng eq/g） M/P − − − 167 543 0.31 1 30 175 0.17 252 457 0.55 3 109 265 0.41 312 175 1.8 6 266 100 2.7 194 62 3.1 11 0.57 24 4.5 50 0.09 6.3 48 n.d. 3.0 n.c. − − 72 n.d. 1.2 n.c. − − － ：測定せず n.d.：検出されず n.c.：算出せず M/P：乳汁/血漿中の濃度比 − − （平均、n＝3） 薬物動態 23 「使用上の注意」 （一部抜粋） 3.妊婦、産婦、授乳婦等への使用 （2）授乳中の婦人には使用しないことが望ましいが、やむを得ず使用する場合には授乳を避けさせること。 ［皮膚外用に用いたときのヒト母乳中への移行は不明である。動物実験に おいて、経口又は静脈内投与（ラット） で乳汁中へ移行することが報告されている。］ 3 代謝 1 皮膚における代謝（ラット）10） SD系ラット （雄、n＝1） に、14C-アダパレンゲル0.1％を2mL/kg （14C-アダパレンとして2mg/kg） 単回塗布投与 したとき、塗布6〜168時間後に採取された皮膚で検出されたのはアダパレン未変化体のみであり、皮膚では 代謝されないことが示された。 （測定法：ラジオHPLC） 2 薬物代謝酵素（ラット）14） SD系ラット （雌雄各n＝6） でアダパレンによる薬物代謝酵素の阻害は認められず、特異的な酵素誘導も認め られなかった。 4 排泄 1 単回塗布投与（マウス）15） CD1系マウス （雄、n＝5） を皮膚保護群、皮膚非保護群に分け、14C-アダパレンゲル0.1％ 2mL/kg （14C-アダ パレンとして2mg/kg） を単回塗布投与したとき、塗布96時間までの糞中放射能排泄率は皮膚保護群で投与 量の57％、皮膚非保護群で75％、尿中放射能排泄率は投与量の2％未満 （皮膚保護群で1.7％、皮膚非保護群 2 単回塗布投与（ラット）16） 薬物動態 で0.70％） であった。 （定量法：液体シンチレーション計測） SD系ラット （雄：n＝6、雌：n＝5） に14C-アダパレンゲル0.1％ （14C-アダパレンとして0.12mg/匹） を単回塗布 投与したとき、塗布168時間までの糞中放射能排泄率は雄で投与量の19.18％、雌で23.37％、尿中放射能 排泄率は共に0.2％未満であった。 （定量法：液体シンチレーション計測） 3 反復塗布投与（ウサギ）17） ニュージーランド白色種ウサギ （雄、n＝4） にアダパレン液0.3％2mL/kg （アダパレンとして6mg/kg） を1日1回、 90日間反復塗布投与した。なお、2、15及び90日目はアダパレン液0.3％の代わりに、14C-アダパレン液0.3％ （14C-アダパレンとして240μg/匹）を塗布投与した。90日目の投与後168時間までの糞中放射能排泄率は 投与量の12.94％、尿中放射能排泄率は投与量の0.83％であった。 （定量法：液体シンチレーション計測） 4 単回塗布投与（イヌ）8） イヌ （ビーグル、雌雄各n＝4） に14C-アダパレン0.1％ （14C-アダパレンとして5mg/匹） を単回塗布投与したとき、 塗布192時間までの糞中放射能排泄率は雄で投与量の0.19％、雌で0.25％、尿中放射能排泄率は共に0.01％ であった。 （定量法：液体シンチレーション計測） 5 腸肝循環（ラット）18） SD系ラット （雄、 ドナー；n＝3） に14C-アダパレン0.5mg/kg単回静脈内投与したとき、投与24時間後までに 投与量の79％が胆汁中に排泄された。また、投与3〜6時間後の胆汁を胆管カニューレを施したラット （雄、 レシーバー；n＝3） の十二指腸内に注入したところ、注入開始から48時間後までに注入した放射能の約50％が 胆汁中に回収された。以上より、アダパレン及びその代謝物は腸肝循環することが示唆された。 （定量法：液体 シンチレーション計測） 24 薬効薬理 1 作用機序 アダパレンはレチノイン酸受容体 ※1 （RARγ） に結合し、遺伝子転写促進化を誘導することによりレチノイド様 作用を示す。ディフェリンの局所投与により、表皮角化細胞の分化が抑制され、非炎症性皮疹と炎症性皮疹が 減少することが考えられる。 アダパレンの作用 アダパレン RARγ※1 レチノイン酸 受容体 RARγ RXR※2 DNA ※1：レチノイン酸受容体（Retinoic Acid Receptor：RAR） は特徴 的な組織分布を示す。 RARα：各 種 組 織に普 遍 的に 存在 RARβ：成人表皮には通常発現 しない RARγ：主に表皮、他臓器・組織 の上皮中に発現 ※2：RXR；レチノイドX受容体 （Retinoid X Receptor） 遺伝子転写促進化 タンパク質合成の変化 表皮角化細胞の分化抑制 薬効薬理 毛包漏斗部の角化異常 アダパレン作用後の毛包漏斗部 角層の肥厚による 毛包漏斗部の閉塞 皮脂の過剰分泌 角質細胞 顆粒細胞 有棘細胞 基底細胞 （角層） （顆粒層） （有棘層）（基底層） 25 角層の薄化 顆粒細胞から角質細胞 への分化抑制 2 非臨床試験に基づく薬効薬理 1 受容体結合及び遺伝子転写促進化作用 19〜21） 19） 1）細胞核内レチノイン酸受容体 （RARα、RARβ、RARγ） に対する結合親和性 （in vitro ） 受容体結合試験において、アダパレンはRARαよりもRARβ及びRARγに対して高い親和性を有した。 細胞核内レチノイン酸受容体に対するアダパレンの結合親和性 （nM） IC50＊ 被験物質 RARα アダパレン RARβ 3500 トレチノイン※1 1.1 RARγ 1.8 6.3 0.37 0.28 ＊：IC50は放射標識リガンドの特異的結合を50％阻害する非標識リガンドの濃度 （4nM） 結合に対する ● 細胞核内レチノイン酸受容体への3H-CD367※2 非標識アダパレンの競合結合曲線 （％） 120 RARα RARβ RARγ 100 薬効薬理 平均値 n＝7 結合3H-CD367 80 60 40 20 0 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 100000（nM） アダパレン濃度 ［試験方法］ SF9細胞又はCOS-7細胞 （n＝7） にヒトRARα、RARβ及びRARγをコードする発現ベクターをトランスフェクトし、その核抽出物を （ラジオレセプターアッセイ） に用いた。 調製し、3H-CD367に対する競合結合実験 細胞核抽出物、4nM 3H-CD367及び各濃度（2×10 -13〜2×10 -4M）の非標識アダパレン又はトレチノインを96穴のマイクロ ウェルプレートに入れて4℃で1時間インキュベートし、ヒドロキシアパタイト・ゲルを添加し、遠心後の沈渣の放射活性を測定した。 をアダパレンとトレチノインについて算出した。 放射標識リガンドの特異的結合を50％阻害する非標識リガンドの濃度 （IC50値） ※1：トレチノイン；all-trans -レチノイン酸 ※2：3H-CD367；CD367は安定なRARアゴニストであり、RARα、RARβ及びRARγに対して高い結合性を有する。 26 2）細胞核内レチノイン酸受容体（RARα、RARβ、RARγ）及びレチノイドX受容体 （RXRα※1） を介する遺伝子転写促進化活性（in vitro ）20、21） アダパレンは遺伝子転写促進化試験において、RARαよりもRARβ及びRARγを介して転写促進化を誘導した。 また、RXRαを介する遺伝子転写促進化活性は極めて低かった。 アダパレンのRARα、RARβ、RARγ及びRXRαを介する遺伝子転写促進化活性 被験物質 （nM） AC50＊ RARα RARβ アダパレン 3.0 0.28 0.56 ＞1000 トレチノイン※2 0.1 0.18 0.041 ＞1000 RARγ RXRα ＊：AC50は最大転写活性の50％の活性を示す被験物質濃度 ［試験方法］ 1） HeLa細胞にルシフェラーゼ レポータープラスミドとヒトRAR （α、 β又はγ） の発現ベクターを安定的にトランスフェクトし、アダ で18時間処置した後、細胞抽出液を調整し抽出液中のルシフェラーゼ活性を パレン及びトレチノイン （5×10-11〜3×10-7M） 測定した。陽性対照物質として強力なRARアゴニストであるアロチノイドを使用した。 2） R XRαの遺伝子転写促進化活性は、ヒトRXRα発現ベクター及びルシフェラーゼ レポータープラスミドをリン酸カルシウム 共沈法により一過性にトランスフェクトしたCOS-7細胞を用いて、上記RARの場合と同様に実施した。 陽性対照物質として安定なRXRアゴニストであるCD3127を使用した。 転写促進化活性は、最大転写活性の50％の活性を示すAC50値で表した。 ※1：RXRα；表皮中に発現する主なレチノイドX受容体サブタイプ ※2：トレチノイン；all-trans -レチノイン酸 薬効薬理 27 2 培養正常ヒト表皮角化細胞の分化抑制作用（in vitro ）22） アダパレンはⅠ型トランスグルタミナーゼ （TGaseⅠ※1） の発現を抑制した （IC 50：約0.6nM） 。 ● アダパレンの培養正常ヒト表皮角化細胞のTGaseⅠ発現抑制作用 （OD 492nm） 0.5 アダパレン トレチノイン※2 平均値 n＝4 TGaseⅠ 0.4 0.3 73.3 0.2 0.01 0.1 1 10 100 1000（nM） 濃 度 薬効薬理 0.1 Control ［試験方法］ 正常ヒト表皮角化細胞 （n＝4） を低カルシウム （0.15mM） 培養液で増殖させた後、培養液を高カルシウム （1.15mM） 培養液に 交換してTGaseⅠの発現を誘導した。 アダパレン及びトレチノインは培養液交換時に添加した。4日後細胞層のTGaseⅠの発現レベルをELISA法で測定し、TGaseⅠ を算出した。 発現の50％阻害濃度 （IC50値） ※1：TGaseⅠ ；表皮角化細胞分化の最終段階で角層細胞の細胞膜直下へのコーニファイド・エンベロープ （cornified envelope） の生成を もたらすタンパク架橋結合を触媒するカルシウム依存性酵素 ※2：トレチノイン；all-trans -レチノイン酸 28 表皮面皰数 3 80 84.6 60 ＊ 40 ＊ 36.8 20 32.3 面皰減少作用 （ライノマウス） 0 23） 0 0.01 ＊ ＊＊ 23.2 ＊ ＊＊ 0.03 0.1 ＊ ＊＊ ＊＊＊ 24.3 0.3 （％） （ゲル基剤） 表皮面皰数はアダパレン濃度の増加に伴い減少し、 ゲル基剤84.6±3.4/cmに対して0.1％では23.2±1.2/cm アダパレン濃度 （平均±S.E.,n＝10） Tukeyの多重比較検定 であり、 減少率は73％に達した。 ＊：p＜0.05（対ゲル基剤） ＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.01％） ＊＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.03％） ● ライノマウスにおけるアダパレンゲル0.01〜0.3％の面皰減少作用：表皮面皰数 （/cm） 100 84.6 80 表皮面皰数 60 （μm） ＊ 50 40 36.8 ＊ 40 20 表皮厚 30 0 20 38.6 0 （ゲル基剤） 0.01 ＊ ＊ 32.3 40.3 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊＊ 44.4 ＊ ＊＊ ＊ ＊＊ ＊＊＊ ＊＊ 45.6 ＊ ＊＊ 23.2 24.3 0.1 0.3 （％） 0.3 （％） 0.03 アダパレン濃度 16.0 （平均±S.E.,n＝10） Tukeyの多重比較検定 10 ＊：p＜0.05（対ゲル基剤） ＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.01％） ＊＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.03％） 0 0 （ゲル基剤） 0.01 0.03 アダパレン濃度 0.1 また、 表皮厚の増加も観察され、 ゲル基剤では16.0±0.52μmに対して0.1％では44.4±1.47μmであり、 （平均±S.E.,n＝10） Tukeyの多重比較検定 薬効薬理 ＊：p＜0.05（対ゲル基剤） ＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.01％） ＊＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.03％） 約2.8倍に増加した。 ● ライノマウスにおけるアダパレンゲル0.01〜0.3％の面皰減少作用：表皮厚 （μm） 50 ＊ ＊＊ ＊ 40 38.6 ＊ 44.4 ＊ ＊＊ ＊＊＊ 45.6 40.3 表皮厚 30 20 16.0 10 0 0 （ゲル基剤） 0.01 0.03 アダパレン濃度 0.1 0.3 （％） （平均±S.E.,n＝10） Tukeyの多重比較検定 ＊：p＜0.05（対ゲル基剤） ＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.01％） ＊＊＊：p＜0.05（対アダパレンゲル0.03％） ［試験方法］ 雌雄ライノマウス （5〜6週齢、n＝10） の背部皮膚に、アダパレンゲル0.01、0.03、0.1及び0.3％とゲル基剤をそれぞれ50μLを し、塗布部位の皮膚生検 （直径6mm） を採取し、切片の 1日1回、週5日 （連続） の頻度で3週間塗布 （単純塗布、塗布面積：約2cm2） 顕微鏡画像解析を行った。 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （1）本剤は顔面の尋常性ざ瘡にのみ使用すること。 （2）顔面以外の部位（胸部、背部等） における有効性・安全性は確立していない。 29 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （2）本剤の使用中に皮膚刺激感があらわれることがあるので、使用にあたっては、事前に患者に対し以下の点について指導すること。 3） 日光又は日焼けランプ等による過度の紫外線曝露を避けること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 3 その他の薬理試験：皮膚刺激性に関する検討（臨床薬理試験） 1 単回閉鎖貼布試験（健康成人）4） （第Ⅰ相試験） 試験概要 ［目 的］ アダパレンゲル（0.03％※,0.1％ ,0.3％※ ）の健康成人に対する皮膚安全性をゲル基剤及び白色ワセリンを 対照とした貼布試験及び光貼布試験により検討した。 ［対 象］ 20〜45歳の健康成人男性15例 ［方 法］ アダパレンゲル（0.03％※,0.1％ ,0.3％※）、ゲル基剤及び白色ワセリンをFinn Chamberに約50μL（ 白色 ワセリンは約50mg） ずつ付け、Scanpor tapeを用いて体幹背部に貼布した。 閉鎖貼布試験は、貼布48時間後に被検薬を除去、60分後及び24時間後に各部位で観察された皮膚刺激性 をスコア化し、皮膚刺激指数を算出した。 光貼布試験は、貼布24時間後に被検薬を除去、60分後同部位にUVA （20J/cm 2） を照射しFinn Chamber で遮光した。被検薬除去24時間後Finn Chamberを除去し、その60分後及び24時間後に皮膚刺激スコア を判定した。 ［期 間］ 貼布試験48時間、光貼布試験24時間 〈貼布試験及び光貼布試験判定基準〉 貼布試験 光貼布試験 反応 貼布試験スコア 反応なし わずかな紅斑 紅斑 紅斑＋浮腫 紅斑＋浮腫＋丘疹、 漿液性丘疹、小水疱 大水疱 反応なし又は貼布試験部位と同等の反応 貼布試験部位と比較してわずかに強い反応 貼布試験部位と比較して明らかに強い反応 貼布試験部位と比較して2段階強い反応 （−） （±） （＋） （＋＋） 0 0.5 1 2 貼布試験部位と比較して3段階強い反応 （＋＋＋） 3 貼布試験部位と比較して4段階強い反応 （＋＋＋＋） 4 皮膚刺激指数30以上：刺激性の高い改善すべき製剤 皮膚 ＝ 刺激指数 除去60分後又は24時間後の 反応の強い方の素点総和×100 評価対象例数 4） 社内資料 （単回貼布及び光貼布試験） 〔承認時評価資料〕 4） 9 5 0 0 1）閉鎖貼布及び光貼布試験 0 0 10 4 0 0 0 0 14 1 0 0 0 0 健康成人男性15例を対象に単回閉鎖貼布試験を実施した結果は次のとおりであった。 薬効薬理 ※：承認外用量 〈閉鎖貼布試験〉 試験薬 − ± ＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋ 試験薬除去60分後判定 − ± ＋ ＋＋ 試験薬除去24時間後判定 判定 ＋＋＋ ＋＋＋＋ 不能＊ − ± ＋ ＋＋ 皮膚 ＋＋＋ ＋＋＋＋ 刺激指数 9 5 0 0 0 0 1 15 0 0 0 0 0 17.9 ゲル基剤 10 4 0 0 0 0 1 15 0 0 0 0 0 14.3 白色ワセリン 14 1 0 0 0 0 0 15 0 0 0 0 0 3.3 アダパレンゲル0.1% ＊：テープ皮膚炎のため判定不能 〈光貼布試験〉 試験薬 Finn Chamber除去60分後判定 Finn Chamber除去24時間後判定 判定 ＋＋＋ ＋＋＋＋ 不能＊ − ± ＋ ＋＋ アダパレンゲル0.1% 9 3 0 0 0 0 ゲル基剤 9 4 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 白色ワセリン − ± ＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋ 3 15 0 0 0 0 0 2 15 0 0 0 0 0 1 15 0 0 0 0 0 ＊：テープ皮膚炎のため判定不能 2）本試験における副作用発現率 4） 本試験における副作用は15例中3例 （20.0％） 4件認められた。内訳は、頭痛1例 （6.7％） 、尿中白血球陽性1例 （6.7％） 、AST （GOT） 増加及びALT （GPT） 増加1例 （6.7％） であった。 承認された製剤は0.1％ゲル剤である （ゲル剤1g中にアダパレン1mg含有）。 30 2 21日間繰り返し閉鎖貼布試験（健康成人）24） （第Ⅰ相試験） 試験概要 ［目 的］ ディフェリンゲル0.1％の健康成人に対する皮膚刺激性をゲル基剤及び日局精製水を対照とした21日間 繰り返し閉鎖貼布試験により検討した。 ［対 象］ 20〜45歳の健康成人男性12例 ［方 法］ ディフェリンゲル0.1％、ゲル 基 剤 及び日局 精 製 水、各 約50μLを1日1回 背 部（ 腰 部 ）に閉 鎖 貼 布した。 〔パッチ自体の皮膚に対する影響を確認する目的で、無処置パッチ （空パッチ） を貼布した〕 各投与の翌日、前日のパッチを除去した1時間後、次回のパッチ貼布の前に皮膚の状態を観察し、累積刺激 指数 （CII＝紅斑スコアの合計/評価回数） を算出した。平均累積刺激指数 （MCII） は試験薬ごとの各被験者間 のCIIの平均値として算出し、MCIIを用いて各試験薬をその刺激性の程度により分類した。 ［期 間］ 21日間 （毎週5回の投与を連続3週間） 〈MCIIスコア分類〉 MCII 分類 0.25以下 刺激性なし 0.25を超えて1まで 軽度の刺激性あり 1を超えて2まで 中等度の刺激性あり 2を超えて3まで 重度の刺激性あり 3を超えて4まで 極めて重度の刺激性あり 24） 社内資料 （繰り返し貼布試験） 〔承認時評価資料〕 薬効薬理 1）21日間繰り返し閉鎖貼布試験 24） 健康成人男性12例を対象に21日間繰り返し閉鎖貼布試験を実施した結果、ディフェリンの平均累積刺激指数 （MCII） スコアは0.0806であり、累積刺激性は認められなかった。 平均累積刺激指数 （MCII） MCII ディフェリンゲル0.1% ゲル基剤 日局精製水 無処置パッチ 0.0806 0.0444 0.0812 0.1444 （n=12） 2）本試験における副作用発現率 24） 本試験における副作用は、12例中3例 （25.0％） に認められた。内訳は皮膚剥脱3例 （25.0％） であった。重篤に 至る副作用は認められなかった。 「効能・効果に関連する使用上の注意」 （一部抜粋） （1）本剤は顔面の尋常性ざ瘡にのみ使用すること。 （2）顔面以外の部位（胸部、背部等） における有効性・安全性は確立していない。 31 「使用上の注意」 （一部抜粋） 1.重要な基本的注意 （1）過敏症や重度皮膚刺激感が認められた場合は、本剤の使用を中止すること。 （3）本剤の使用中に皮膚乾燥、皮膚不快感、皮膚剥脱、紅斑、そう痒症があらわれることがある。これらは治療開始2週間以内に発生することが多く、通常は軽度で一過性のもので あることについて患者に説明すること。なお、本剤の継続使用中に消失又は軽減が認められない場合は、必要に応じて休薬等の適切な処置を行うこと。 一般薬理試験及び毒性試験 1 一般薬理試験 一般薬理試験一覧表（マウス、ラット、ブタ、モルモット、イヌ）25〜37） 試験項目 一般症状及び行動に及ぼす影響 （Irwin変法） 自発運動量に及ぼす影響 麻酔作用 （ヘキソバルビタール誘発睡眠） 抗痙攣作用 中枢神経系 に対する作用 （電撃痙攣法、ペンテトラゾール法） 痙攣増強作用 鎮痛作用 （酢酸writhing法、Tail clip法） 呼吸・循環器 系に対する 作用 自律神経系 及び平滑筋 に対する作用 消化器系に 対する作用 水及び電解質 代謝に及ぼす 影響 投与 経路 投与量 （mg/kg） 試験成績 引用 文献 マウス （CD1） 雄（n=10） 経口 10、30、100 影響なし 25 マウス （CD1） 雄（n=10） 経口 マウス （CD1） 雄（n=10） 経口 マウス （CD1） 雄（n=10） 経口 10、30、100 作用なし 28 マウス （CD1） 雄（n=10） 経口 10、30、100 作用なし 29 マウス （CD1） 雄（n=10） 経口 10、30、100 作用なし 30 ラット （Wistar） 雄（n=8） 経口 10、30、100 ブタ （Piglet Farmer） 心臓プルキンエ線維の静止電位 雄（n=6） 及び電気刺激による活動電位に及 （各ブタより摘出した ぼす影響 プルキンエ線維 6 標本） 28 10、30、100 影響なし 10、30、100 作用なし 6 in vitro 30mg/kg以上で 中等度＊1の体温低下 10 - 6 Mで活動電位持 10-8、10-7、 続時間の中等度短縮 -6 10 M （約21∼32％）及び （4.1、41.3、 最大脱分極速度のわ 412.5ng/mL） ずかな低下（約9％） 31 32 経口 1、10、100 影響なし 33 呼吸数、1回換気量、分時呼吸量、 血圧、血流量、心拍数及び心電図 に及ぼす影響 麻酔イヌ （ビーグル） 雄（n=1）及び 雌（n=4） 十二指 腸内 100 影響なし 34 in vitro 1、10、100 （μg/mL） 影響なし in vitro 1、10、100 （μg/mL） 影響なし マウス （CD1） 雄（n=10） 経口 10、30、100 影響なし 36 ラット （Wistar） 雄（n=6） 経口 10、30、100 影響なし 37 尿量、総タンパク質排泄、クレアチ K＋及びCl−） ニン排泄、 電解質 （Na＋、 排泄、血中クレアチニン濃度及び K＋及びCl−） 濃度 血中電解質 （Na＋、 に及ぼす影響 9 27 モルモット （Hartley） 雄（n=8） 胃腸管内輸送能に及ぼす影響 （炭末法） 16 18 呼吸数、吸気及び呼気流量、吸入 及び呼出時間、1回換気量に及ぼす 影響（プレチスモグラフ法） モルモット 摘出回腸に及ぼす影響 （Dunkin-Hartley） a）自動運動に及ぼす影響 雄（n=5＊2） b）アセチルコリン、 ヒスタミン、塩化 モルモット バリウム及びセロトニンによる （Dunkin-Hartley） 収縮に及ぼす影響 雄（n=5＊2） 28 26 3 一般薬理試験及び毒性試験 正常体温に及ぼす影響 動物種 （系統） 性（例数） 35 ＊1：投 与前値に比べ、投与2〜5時間後に30mg/kgで平均0.54〜1.03℃、100mg/kgで平均0.36〜1.01℃低下 〔いずれの場合も、溶媒 対照群に対して有意差あり （Williams検定：p＜0.01） 〕 。陽性対照薬アミノピリン （50mg/kg） では、経口投与2〜5時間後に平均0.73〜 1.53℃低下。いずれも投与7時間後には回復した。 ＊2：組織標本数/群 32 2 毒性試験 1 単回投与毒性試験（マウス、ラット、イヌ）38〜42） 動物種 （系統） マウス （CD1） ラット （SD） イヌ （ビーグル） 2 性 n 雄 雌 雄 雌 雄 雌 雄 雌 雄 雌 5 5 5 5 5 5 1 1 1 1 投与経路 及び方法 最大非致死量 (mg/kg) 引用文献 経口 雄：≧5000 雌：≧5000 38 塗布 雄：≧ 雌：≧ 6 6 39 経口 雄：≧5000 雌：≧5000 40 塗布 雄：≧ 雌：≧ 6 6 41 雄：≧2000 雌：≧2000 42 経口 （カプセル） 反復投与毒性試験 43〜57） 1）塗布投与（ラット、イヌ、マウス、ウサギ）43〜48） 動物種 （系統） 一般薬理試験及び毒性試験 ラット （SD） イヌ ( ビーグル) 性 n 雄 10 雌 10 雄 3 雌 3 雄 5 マウス （CD1） イヌ ( ビーグル) 雌 5 雄 4 雌 4 投与 経路 投与量 投与 期間 無毒性量 主な特記所見 引用 文献 塗布 0.03、0.1、0.3% ゲル（開放塗布） 0.6、2、6mg/kg/日 4週間 局所的無毒性濃度： 0.3％ゲル 全身的無毒性量： 6mg/kg/日 主として0.1%以上：表皮肥厚 すべての用量：Al-Pのわずかな 増加、Alb及びTPのわずかな 減少 43 塗布 0.03、0.1、0.3％ ゲル（半閉塞塗布） 0.6、2、6mg/kg/日 4週間 局所的無毒性濃度： 0.03％以上：痂皮、紅斑、表皮 0.3％ゲル 肥厚 全身的無毒性量： 全身的影響なし 6mg/kg/日 44 塗布 0.03、0.1、0.3％ ゲル（開放塗布） 13週間 0.6、2、6mg/kg/日 局所的無毒性濃度： 0.3％ゲル 全身的無毒性量： 6mg/kg/日 0.03％以上：紅斑、落 0.3％：表皮肥厚（有棘層肥厚） 2mg/kg/日以上：脾臓重量の 増加傾向 6mg/kg/日：WBCのわずかな 増加、Chol及びNaの減少 45 塗布 0.1、0.3％ ゲル（半閉塞塗布） 2、6mg/kg/日 26週間 0.1％以上：紅斑、 落 、 表皮肥厚 局所的無毒性濃度： 0.3％（雌） ：皮膚潰瘍形成と限 0.1％ゲル 局性表皮壊死（1匹） 全身的無毒性量： 6mg/kg/日（雌） ：体重及び摂 6mg/kg/日 餌量のわずかな減少 46 0.03%、0.1%ゲル 20 雄 ラット （SD） 0.3%ゲル 20 （＋回復：10） 0.03%、0.1%ゲル 20 雌 雄 ウサギ （ニュージー ランド白色種） 雌 塗布 0.03、0.1、0.3％ ゲル（開放塗布） 0.6、2、6mg/kg/日 26週間 ＋ 回復 8週間 0.03％以上：痂皮、紅斑、落 （回復性） 0.6mg/kg/日以上：Caの減少 局所的無毒性濃度： （回復性） 0.3％ゲル 2mg/kg/日：Alb及びTPの減 47 全身的無毒性量： 少、TG及びGlcの増加 （回復性） 6mg/kg/日 2mg/kg/日以上：RBCの減少、 APTTの延長（回復性） 6mg/kg/日：Al-P及びCholの 減少（回復性） 塗布 0.03、0.1、0.3％ ゲル（開放塗布） 0.6、2、6mg/kg/日 26週間 ＋ 回復 8週間 局所的無毒性濃度： 0.3％ゲル 全身的無毒性量： 6mg/kg/日 0.3%ゲル 20 （＋回復：10） 15 15 基剤対照群を含むすべての用 量（濃度） ：皮膚刺激性及び中等 度の表皮肥厚 2mg/kg/日以上：RBCの減少 48 RBC：赤血球数 （赤血球数の減少は、多くの場合ヘモグロビン濃度及びヘマトクリットの減少を伴った。） 、WBC：白血球数、APTT：活性化 部分トロンボプラスチン時間、Alb：アルブミン、TP：総タンパク質、TG：トリグリセリド、Al-P：アルカリホスファターゼ、Glc：グルコース、 Chol：コレステロール （回復性） ：回復性あり 33 2）経口投与（ラット、イヌ）49〜57） 動物種 （系統） 性 n 雄 10 ラット （SD） 経口 雌 10 雄 2 イヌ ( ビーグル) イヌ ( ビーグル) 経口 （カプセル） 雌 2 雄 3 雌 3 雄 15 ラット （SD） ラット （SD） 経口 （混餌） 雌 15 雄 10 雌 10 回復：雄 5 回復：雌 5 雄 30 経口 （混餌） 経口 雌 雄 10、30、100 2、8、32 4週間 4週間 4週間 ＜17 6 雄 4 雌 4 雄 20 20 引用 文献 17mg/kg/日：体重減少、RBC減少、 Alb減少、 Al-P増加、 Glc増加、 髄外造血 50mg/kg/日：TP減少、AST（GOT） 49 増加、脾臓重量増加、骨折及び大腿骨 における軽微な破骨細胞活性 150mg/kg/日：Chol減少 10 50 8 8mg/kg/日：Alb減少 32mg/kg/日：体重増加抑制及び摂 餌量減少、Al-P、AST（GOT）及び ALT（GPT）増加、腎臓重量増加、腎 病変、胸骨骨膜の細胞充実性増加 51 52 5、10、20 13週間 ＜5 5mg/kg/日：RBC減少、Alb減少、TP 減少、TG増加、Al-P増加、電解質濃度 増加、副腎及び下垂体重量増加、四肢 骨における骨芽細胞活性及び破骨細 胞活性の増加 10mg/kg/日：肝臓重量増加 0.15、0.5 13週間 ＋ 回復 4週間 0.5 0.15mg/kg/日：RBC及びAlbの減少 傾向（回復性） 0.5mg/kg/日：TG増加、Al-P増加 53 1.5 1.5mg/kg/日：体重及び摂餌量のわ ずかな増加、コルチコステロン減少 15mg/kg/日：RBC減少、Al-P増加、 Glc増加、Chol減少、骨髄における骨 髄系細胞減少 54 ＜1 1mg/kg/日：削痩（回復性）、頭蓋骨 の菲薄化とその後の髄膜の炎症 4.5mg/kg/日：体重増加抑制（回復 性）、Alb減少（回復性）、Ca減少（回復 性）、Cr減少（回復性）、胸骨骨髄の細 55 胞充実性増加 20mg/kg/日：血小板数増加（回復 性）、Al-P増加（回復性）、AST（GOT） 増加（回復性）、リン減少（回復性）、肝 臓及び腎臓重量増加（回復性） 1 0.15、1.5、15 26週間 経口 （カプセル） 1、4.5、20 26週間 ＋ 回復 8週間 経口 （カプセル） 0.1、1 26週間 経口 （混餌） ラット （SD） 主な特記所見 （最小作用量） 10mg/kg/日：RBC減少、腎病変の 傾向 30mg/kg/日：体重増加抑制、尿素 増加、腎病変 100mg/kg/日：Ca増加、大腿骨に おける骨膜の細胞充実性増加及び破骨 細胞活性増加並びに頭蓋骨の菲薄化 6 雌 雌 17、50、150 無毒性量 投与 期間 （mg/kg/日） 30 イヌ ( ビーグル) イヌ ( ビーグル) 経口 （カプセル） 投与量 （mg/kg/日） 0.15、0.5、1.5 78週間 0.15 薬物投与に関連する変化なし 56 0.15mg/kg/日：TP減少、Glc増加 0.5mg/kg/日：Alb減少、TG増加 1.5mg/kg/日：RBC減少、Al-P増加、 AST（GOT）減少、肝臓、腎臓及び副 腎重量増加、雄動物における褐色細胞 腫の頻度増加 57 一般薬理試験及び毒性試験 ラット （SD） 投与 経路 RBC：赤血球数 （赤血球数の減少は、多くの場合ヘモグロビン濃度及びヘマトクリットの減少を伴った。） 、Alb：アルブミン、TP：総タンパク質、 TG：トリグリセリド、Al-P：アルカリホスファターゼ、Glc：グルコース、Chol：コレステロール、Cr：クレアチニン （回復性） ：回復性あり 34 3 生殖発生毒性試験（ラット、ウサギ）58〜65） 動物種 （系統） 性 n 投与 経路 投与量 投与期間 無毒性量 （mg/kg/日） 主な特記所見 （最小作用量） 引用 文献 生殖機能及び受胎能に関する試験 ラット （SD） 雄 6 雌 6 雄 経口 雄：交配前15日間 雌：交配前15日間 から分娩後4日まで 1.5、5、20 mg/kg/日 雄：交配前71日間 から雌の出産まで 雌（ 半 数 ） ：交 配 前 1 5 日 間 から妊 娠 20日まで 雌（ 半 数 ） ：交 配 前 15日間、妊娠期間 及び授乳期間 26 ラット （SD） 経口 雌 0.15、1.5、5 mg/kg/日 26 F（一般毒性） ： 0 ： F（生殖機能） 0 F（胎児発生） ： 1 5 5 5 ： F（一般毒性） 0 ： F（生殖機能） 0 F（胎児発生） ： 1 20 20 20 F（分娩後の発達） ：20 1 ： 20 F（ 2 胎児発生） F（ ：20 2 分娩後の発達） 影響なし F（ 0 一般毒性） 影響なし F（ 0 生殖機能） F（ 影響なし 1 胎児発生） 58 影響なし F（ 0 一般毒性） 影響なし F（ 0 生殖機能） F（ 1 胎児発生） 5mg/kg/日：骨格所見〔頸部又 は腰部過剰肋骨（1.5mg/kg/ 日：傾向あり）〕 20mg/kg/日：恥骨不完全骨化 F（ 影響なし 1 分娩後の発達） F（ 影響なし 2 胎児発生） 影響なし F（ 2 分娩後の発達） 59 胚・胎児発生に関する試験（塗布投与） ラット （SD） 一般薬理試験及び毒性試験 ウサギ （ニュージー ランド 白色種） 妊娠雌 妊娠雌 22 14∼16 塗布 塗布 0.03、0.1、0.3% ゲル ［半閉塞塗布］ 0.6、2、6 mg/kg/日 0.03、0.1、0.3% ゲル ［開放塗布］ 0.6、2、6 mg/kg/ 日 妊娠6日から 妊娠15日まで 妊娠6日から 妊娠19日まで ： F（一般毒性） 0 ： F（生殖機能） 0 F（胎児発生） ： 1 6 6 2 影響なし F（ 0 一般毒性） 影響なし F（ 0 生殖機能） F（ 1 胎児発生） 6mg/kg/日：骨格所見〔腰部過 剰肋骨、頸肋、第1仙椎の腰椎 化（片側性）、仙椎前椎骨数27 及び頭頂骨の過剰小裂溝〕 60 ： F（一般毒性） 0 6 ： F（生殖機能） 0 F（胎児発生） ： 1 6 2 全身的影響なし F（ 0 一般毒性） 0.6mg/kg/日：投与部位の皮膚 刺激性 F（ 影響なし 0 生殖機能） F（ 1 胎児発生） 6mg/kg/日：骨格所見（腰部過 剰肋骨、仙椎前椎骨数27及び 頭頂間骨異常） 61 F（ 影響なし 0 一般毒性） 影響なし F（ 0 生殖機能） F（ 1 胎児発生） 5∼3.3mg/kg/日：骨格所見 （頸肋、腰部過剰肋骨、骨化遅 延等） 25∼16.7mg/kg/日：奇形 62 F（ 影響なし 0 一般毒性） F（ 0 生殖機能） 25mg/kg/日以上：着床後胚損 失率の増加 F（ 1 胎児発生） 25mg/kg/日以上：奇形 63 F（ 影響なし 0 一般毒性） 影響なし F（ 0 生殖機能） F（ 影響なし 1 成長及び発達） 64 胚・胎児発生に関する試験（経口投与） ラット （SD） ウサギ （ニュージー ランド 白色種） 妊娠雌 妊娠雌 22 5∼6 経口 経口 5、25、60 mg/kg/日 （投与期間後半の 用量はそれぞれ 3.3、16.7、40 mg/kg/日） 5、25、60 mg/kg/日 妊娠6日から 妊娠15日まで 妊娠6日から 妊娠19日まで F（一般毒性） ：60∼40 0 F（生殖機能） ：60∼40 0 F（胎児発生） ： 5∼3.3 1 ： F（一般毒性） 0 F（生殖機能） ： 0 60 5 ： F（胎児発生） 1 5 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 ラット （SD） 妊娠雌 19∼20 経口 0.15、1.5、15 mg/kg/ 日 妊娠15日から 分娩後25日まで ： 15 F（一般毒性） 0 ： 15 F（生殖機能） 0 F（成長及び発達） ：15 1 F（一般毒性） ： 0 ラット （SD） 35 妊娠雌 24∼25 経口 0.15、1.5、15 mg/kg/ 日 妊娠6日から 分娩後20日まで F（ 0 一般毒性） 15mg/kg/日：F0母動物の一般 状態悪化、全出生児死亡 ： 15 F 0（ 生殖機能）薬物投与に関連 F（生殖機能） 0 する影響なし F 1（ 成長・発達、交配成 F（ ・発達、交配成績及び受 1 成長 績及び受胎能） ： 15 胎能）影響なし 1.5 65 4 その他の特殊毒性 66〜78） 1）遺伝毒性試験（ in vitro 、マウス）66〜69） 細菌を用いた復帰突然変異試験66）、CHO細胞染色体異常試験67）、マウスリンフォーマTK試験68）、マウス小核 69） 試験 （アダパレン6000mg/kg単回経口投与） いずれにおいてもアダパレンは陰性であった。 2）がん原性試験（マウス、ラット）70、71） ①C D1系マウス （雌雄各n＝50） にアダパレンゲル0％ （基剤対照群） 、0.03％、0.1％及び0.3％ （アダパレン として0、0.6、2及び6mg/kg/日に相当）塗布投与によるがん原性試験では、がん原性所見は認められな かった70）。 ②SD系ラット （雌雄各n＝60） におけるアダパレン 〔0 （対照群） 、0.15、0.5及び1.5mg/kg/日〕 混餌投与による がん原性試験では、1.5mg/kg/日において雄性ラットの副腎良性褐色細胞腫のわずかな発生頻度増加が 認められた71）。 3）局所刺激性試験 72〜74） 72） ① 皮膚一次刺激性試験 （ウサギ） 日本白色種ウサギの皮膚 （正常又は損傷） （ 雌、n＝12） にアダパレンゲル0％ （基剤対照） 、0.03％、0.1％ 及び0.3％ （各0.5mL） を24時間、半閉塞的に塗布したとき、皮膚刺激性は認められなかった。 73） ② 皮膚累積刺激性試験 （ウサギ） ニュージーランド白色種ウサギの皮膚（雌雄各n＝6） にアダパレンゲル0％ （基剤対照） 、0.1％及び0.3％ の濃度で明らかな皮膚刺激性が認められたが、投与終了後2週間の回復期間後には部分的に回復した。 74） ③ 眼粘膜一次刺激性試験 （ウサギ） ニュージーランド白色種ウサギの眼（雌、n＝3） にアダパレンゲル0.3％ （0.1mL）を点眼したとき、投与 1時間後にごく軽度の粘膜刺激性がみられたが24時間後には消失していた。 4）その他の毒性試験 75〜78） 75、76） ① 抗原性試験 （マウス、ラット、モルモット） 一般薬理試験及び毒性試験 （各0.1mL） を1日1回6時間開放塗布により連続28日間投与したとき、投与5日目以降基剤を含めすべて マウスによるラット受動的皮膚アナフィラキシー （PCA） 反応75）、モルモットにおける能動的全身性アナフィ ラキシー （ASA） 試験及びPCA試験76）において、アダパレンは抗原性を示さなかった。 77） ② 皮膚感作性試験 （モルモット） DH系モルモット （雄、n＝20） にアダパレンゲルによる感作処置 （0.0075％皮内注射及び0.1％塗布） と惹起 処置 （0.1％、0.05％塗布） した試験では、皮膚感作性は認められなかった。 （0.0075％及び0.05％は1％ エタノール希釈液） 78） ③ 光毒性及び光アレルギー性試験 （モルモット） アダパレンゲル0.1％を塗布したDH系モルモット （雄、n＝10） において、皮膚へのUV照射後の光毒性及び 光アレルギー性は認められなかった。 36 製剤学的事項 製剤の安定性 試験区分 保存条件 容器 試験期間 結果 長期保存試験 （15g） 25℃/60％RH ポリエチレン チューブ 36ヵ月 変化なし 加速試験 （30g） 40℃/75％RH ポリエチレン チューブ 6ヵ月 変化なし ［社内資料］ 製剤学的事項 37 取扱い上の注意 貯 法：室温保存 （凍結をさせないこと） 使用期限：製造後3年 （外箱に表示の期限内に使用すること） 包 装 ディフェリンゲル0.1％：1 5g×10 （チューブ） 30g×1 （チューブ） （ 印：2015年11月改訂） 関連情報 承 認 番 号：22000AMX01713000 承 認 年 月：2008年7月 薬 価 基 準 収 載 年 月：2008年9月 （8年） 再審査期間満了年月：2016年7月 取扱い上の注意 ／ 包装 ／ 関連情報 販 売 開 始 年 月：2008年10月 38 主要文献 主要文献 39 1） Kawashima，M.，et al.：J. Dermatol. Sci.，2008，49，241 〔承認時評価資料〕 2） 川島 眞ら：皮膚の科学，2007，6，504 〔承認時評価資料〕 3） 川島 眞ら：皮膚の科学，2007，6，494 〔承認時評価資料〕 4） 社内資料（単回貼布及び光貼布試験） 〔 承認時評価資料〕 5） 社内資料（薬物動態及び皮膚安全性試験） 6） 社内資料（トレチノインゲル比較試験 （海外） ） 7） 社内資料（ラット単回塗布による吸収） 8） 社内資料（イヌ単回塗布による吸収及び排泄） 9） 社内資料（ラット反復塗布による血漿中濃度） 10） 社内資料（ラット皮膚への分布及び代謝） 11） 社内資料（ラット単回及び反復塗布による組織分布） 12） 社内資料（妊娠ラット経口投与による薬物動態） 13） 社内資料（妊娠ラット経口及び静脈内投与による乳汁中への移行） 14） 社内資料（薬物代謝酵素の誘導及び阻害） 15） 社内資料（マウス単回塗布による排泄） 16） 社内資料（ラット単回塗布による排泄） 17） 社内資料（ウサギ反復塗布による排泄） 18） 社内資料（ラット腸肝循環） 19） 社内資料（細胞核内レチノイン酸受容体結合） 20） 社内資料（RARサブタイプ別遺伝子転写促進化活性） 21） 社内資料（RXRα遺伝子転写促進化活性） 22） 社内資料（表皮トランスグルタミナーゼ発現） 23） 社内資料（ライノマウスにおける面皰減少作用） 24） 社内資料（繰り返し貼布試験） 〔 承認時評価資料〕 25） 社内資料（安全性薬理試験 （マウス一般症状及び行動） ） 26） 社内資料（安全性薬理試験 （マウス自発運動量） ） 27） 社内資料（安全性薬理試験 （マウス麻酔作用） ） 28） 社内資料（安全性薬理試験 （マウス抗痙攣作用） ） 29） 社内資料（安全性薬理試験 （マウス痙攣増強作用） ） 30） 社内資料（安全性薬理試験 （マウス鎮痛作用） ） 31） 社内資料（安全性薬理試験 （ラット正常体温） ） 32） 社内資料（安全性薬理試験 （ブタ活動電位） ） 33） 社内資料（安全性薬理試験 （モルモット呼吸） ） 34） 社内資料（安全性薬理試験 （イヌ呼吸） ） 35） 社内資料（安全性薬理試験 （モルモット摘出回腸） ） 36） 社内資料（安全性薬理試験 （マウス胃腸管内輸送能） ） 37） 社内資料（安全性薬理試験 （ラット水及び電解質代謝） ） 38） 社内資料（マウス単回経口投与毒性試験） 39） 社内資料（ラット単回塗布投与毒性試験） 40） 社内資料（ラット単回経口投与毒性試験） 41） 社内資料（イヌ単回塗布投与毒性試験） 42） 社内資料（イヌ単回経口投与毒性試験） 43） 社内資料（ラット4週間反復塗布投与毒性試験） 44） 社内資料（イヌ4週間反復塗布投与毒性試験） 45） 社内資料（マウス13週間反復塗布投与毒性試験） 46） 社内資料（イヌ26週間反復塗布投与毒性試験） 47） 社内資料（ラット26週間塗布投与毒性及び8週間回復性試験） 48） 社内資料（ウサギ26週間塗布投与毒性及び8週間回復性試験） 49） 社内資料（ラット4週間経口 （強制） 投与毒性試験） 50） 社内資料（イヌ4週間経口 （カプセル） 投与毒性試験1） 51） 社内資料（イヌ4週間経口 （カプセル） 投与毒性試験2） 52） 社内資料（ラット13週間経口 （混餌） 投与毒性試験） 53） 社内資料（ラット13週間経口 （混餌） 投与毒性及び4週間回復性試験） 54） 社内資料（ラット26週間経口 （強制） 投与毒性試験） 55） 社内資料（イヌ26週間経口 （カプセル） 投与毒性及び8週間回復性試験） 56） 社内資料（イヌ26週間経口 （カプセル） 投与毒性試験） 57） 社内資料（ラット78週間経口 （混餌） 投与毒性試験） 58） 社内資料（ラット経口投与生殖機能及び受胎能試験1） 59） 社内資料（ラット経口投与生殖機能及び受胎能試験2） 60） 社内資料（ラット塗布投与胚・胎児発生試験） 61） 社内資料（ウサギ塗布投与胚・胎児発生試験） 62） 社内資料（ラット経口投与胚・胎児発生試験） 63） 社内資料（ウサギ経口投与胚・胎児発生試験） 64） 社内資料（ラット経口投与出生前後発生及び母体機能試験1） 65） 社内資料（ラット経口投与出生前後発生及び母体機能試験2） 66） 社内資料（細菌を用いた復帰突然変異試験） 67） 社内資料（哺乳類細胞を用いたin vitro 染色体異常試験） 68） 社内資料（マウスリンフォーマTK試験によるin vitro 遺伝子突然変異試験） 69） 社内資料（マウス骨髄細胞を用いたin vivo 小核試験） 70） 社内資料（マウス塗布投与がん原性試験） 71） 社内資料（ラット経口投与がん原性試験） 72） 社内資料（ウサギ皮膚一次刺激性試験） 73） 社内資料（ウサギ皮膚累積刺激性試験） 74） 社内資料（ウサギ眼粘膜一次刺激性試験） 75） 社内資料（マウス抗原性試験） 76） 社内資料（モルモット抗原性試験） 77） 社内資料（モルモット皮膚感作性試験） 78） 社内資料（モルモット光毒性及び光アレルギー性試験） 製造販売業者の氏名又は名称及び住所 販 売：マルホ株式会社 〒531-0071 大阪市北区中津1-5-22 ［文献請求先・製品情報に関するお問い合わせ先］ マルホ株式会社 製品情報センター TEL：0120-12-2834 主要文献／ 製造販売業者の氏名又は名称及び住所 製造販売元：ガルデルマ株式会社 〒160-6134 東京都新宿区西新宿8-17-1 TEL：0120-590-112 本資材は「医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領」に則り作成しています。 禁無断転載 ©2008 ©2016 GALDERMA K.K., maruho 40 1041501 2016年7月作成 A0716BY-IS
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