Neues zur Therapie der Multiplen Sklerose

Neues zur Therapie der Multiplen Sklerose
Prof. Dr. Luisa Klotz
Department für Neurologie
Klinik für Allgemeine Neurologie
Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Gliederung
● Substanzen für aktive
Verlaufsformen
● Wann und wie stellt man um?
● Wie monitoriert man?
Alemtuzumab
Alemtuzumab und angeborenes
Immunsystem
1. Selection1,2
Monocyten
B
Neutrophil
s
CD52
Lymphocyt
Plasma
e precursor
Zellen
Cell Counts (109/L)
CD52
Macrophage
n
T
5.0
4.5
4.0
Neutrophile NR = (1.8, 8.0)
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Monocytes NR = (0.2, 1.1)
Eosinophile NR = (0.05, 0.55)
Basophile NR = (0, 0.2)
0 1
3
6
9
12
15
18
21
24
Months
Alemtuzumab und Lymphozyten
B
CD52
T
CD52
Cell Counts (109/L)
2. Depletion1
CD4 LLN
CD8 LLN
CD19 LLN
Lymphocyte
precursor
0 1
3
6
9
12 13 15
Months
1. Hu Y et al. Immunology 2009;128;260-70; 2. Cox AL et al. Eur J Immunol 2005;35(11):3332-3342;
3. Fox EJ. Exp Rev Neurotherapeutics 2010;10(12):1789-1797. 4. Freedman MS, et al. J Clin Cell Immunol. 2013;4:152
18
21
24
Anhaltende Reduktion der Schubrate über 6 Jahre
CARE-MS II Core & Extension
55% der Patienten haben keine
weitere Therapie erhalten
Alemtuzumab 12 mg
Core Study
No. of
Patients
1. Fox EJ et al. ECTRIMS 2016, P1150
4
435
Extension Study
393
387
367
357
Infektionen in der CARE-MS-II Extension
Patients (%)
Inzidenz von Infektionen sowie schweren Infektionen
CORE
 Infektionen waren zumeist mild bis moderat
 schwere Infektionen traten selten auf
– <2.5% Inzidenz in den Jahren 1–6
1. Wiendl H et al. ECTRIMS 2016, P682 2. Fox EJ et al. ECTRIMS 2016, P1150
EXTENSION
Wiederbehandlungen in der Verlängerung der
CARE-MS-Studien
CARE-MS I
CARE-MS II
100
100
Verlängerungsstudie
Verlängerungsstudie
75
64
Patienten (%)
Patienten (%)
75
50
23,5
25
3,4
0
+1
50
30
25
8,3
2
55
+2
+3
12
0,3
+4
2
0
2
+1
+2
+3
zusätzliche
zusätzliche
Behandlungsphasen über 6 Jahre
Behandlungsphasen über 6 Jahre
Wiendl H et al., (2016) ECTRIMS 2016; London, UK, Poster P682, Fox EJ et al., (2016) ECTRIMS 2016; London, UK, Poster P1150,
1
+4
Münsteraner Alemtuzumab Kohorte: 78 Patienten
14 Schübe in 11 Patienten
(~14.1%)
„Non-Responder“
Anzahl Patienten
Anzahl Schübe
Schübe unter Alemtuzumab
Monate nach Alemtuzumab
i) INCOMPLETE PRIMARY RESPONDER (persistierende, aber
reduzierte Krankheitsaktivität)
ii) „TEMPORARY“ RESPONDERS (vorübergehende Stabilität, dann
erneut aktiv)
iii) PRIMARY NON RESPONDERS (unveränderte/erhöhte Aktivität
unter Lemtrada)
Ruck T, et al., unpublished
Daclizumab - Wirkmechanismus
– Daclizumab reduziert die Anzahl aktivierter T-Zellen und fördert die
Proliferation der CD56bright NK Zellen über den intermediate-affinity IL2-Rezeptor
Martin J, et al. J Immunol 2010;185:1311–1320. Schippling et al. Intl MS J 2008;15:94–8; Stüve et al. Lancet Neurol
2010;9:337–8; Bielekova Neurotherapeutics 2013;10:55–67
Phase III DECIDE: Schubratenreduktion
0,50
45 %
relative Reduktion
vs. IFN beta-1a i.m.
(95% CI: 36–53)
p<0,001*
ARR (95% CI)
0,40
0,30
0,20
0,39
(0,35–0,44)
0,22
0,10
(0,19–0,24)
0,00
•
IFN beta-1a
30 µg i.m.
(n = 922)
Kappos L, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 1418 – 28.
Daclizumab
150 mg s.c.
(n = 919)
▸ ARR Reduktion um 45% vs.
IFN beta-1a
Inzidenz erhöhter Serum-Transaminasen (ALT/AST)
SELECT1
ALT/AST, n (%),
1–3 × ULN
64 (31)
54 (26)
3–5 × ULN
6 (3)
7 (3)
5–20 × ULN
1 (< 1)
6 (3)
> 20 × ULN
0
3 (1)
DECIDE2
ALT/AST, n (%),
•
Placebo n = 204
Daclizumab
n = 208
IFN beta-1a 30 µg
n = 922
Daclizumab
n = 919
≥ 3 × ULN
80 (9)
96 (10)
> 5 × ULN
31 (3)
59 (6)
> 10 × ULN
12 (1)
25 (3)
1 Gold R et al. Lancet. 2013; 381: 2167 – 2175; 2 Selmaj K et al. AAN 2015, P7.230; 10-13, 2014;
Leberwert-Monitoring
Therapiestart
unter Therapie
nach Therapieende
ALT und AST
Bilirubin
Monatlich
ALT und AST*
Bis 4 Monate nach letzter Dosis
monatlich ALT und AST*
Vorgehen bei Auftreten erhöhter Leberwerte unter Daclizumab Therapie1
Unterbrechung
der Therapie
Engmaschige
Kontrolle
ALT oder AST > 3 × ULN
ALT oder AST > 5 × ULN bestätigt
oder
ALT oder AST > 3 × ULN bestätigt
und Bilirubin > 2 × ULN
▸
✘
✓
Fortsetzung der
Therapie möglich
Wenn ALT oder AST
< 2 x ULN
Beendigung der Therapie
Bei den meisten Patienten verliefen die Serum-Transaminasen-Erhöhungen
asymptomatisch und bildeten sich spontan zurück.
•
ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN (Upper Limit of Normal): oberer Normalwert
•
* und ggf. Bilirubin
Sicherheit - Hautreaktionen
•
Prospektive Open-label Studie, 31 MS-Patienten, Bewertung über 42 Monate
•
Hautbiopsie bei 8 Patienten
(Baseline und nach einem Jahr)
– Akkumulation von CD56-NK-Zellen
Intrazelluläre Ödeme, Keratinozyten,
Lymphozyteninfiltration (rote Pfeile)
Verdickte verhornte Schicht an
Oberfläche (schwarze Pfeile)
•
Wahrscheinlich NK-Zell-vermittelt
Nicht allergisch
Cortese et al., Neurology 2016; 86:847-855;
Stufenschema der MS Therapie; KKNMS 2016
Gold, Hemmer, Wiendl, German treatment guidelines for MS Update 2014, Aktuelle Neurologie 2014
Indikationen zum Therapiewechsel
Laborchemische NW
klinische NW
Nebenwirkung
Spritzenmüdigkeit
Transition
In SPMS
Schübe
Faktor Patient
Wechsel
Unzureichende
Wirkung
MRT-Läsionen
Kinderwunsch
Behinderungsprogression
Begleiterkrankungen
Risiko von
NW
PML-Risiko
Den Verlauf der MS verändern: früh therapieren und früh optimieren
Klinische Behinderung
“Window of
opportunity”
“Window of
opportunity”
Frühe
Optimierung
Frühtherapie
Therapie
bei KIS
Aktive Verlaufsformen1:
- Frühzeitige Einstellung oder Umstellung auf aktive
Immuntherapeutika
- Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden
Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer
MS werden diese Patienten wie eine aktive MS
behandelt
Natürl. Krankheitsverlauf
Therapie
bei Aktivität
Späte Therapie
Frühtherapie
Time
Modifiziert nach [2]
Beginn MS
•
KIS: klinisch isoliertes Syndrom; MS: Multiple Sklerose;
1. S2e-Leitlinie „Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose“, Deutsche Gesellschaft für Neurologie Stand Januar 2012, aktualisiert
23.04.2014; 2. Tintore M Int MS J 2007
Konzept der Behandlungsoptimierung
Injektionstherapien
milde/moderate MS
Überprüfung
Orale Therapien
Unzureichendes
Ansprechen
Wechsel innerhalb der Injektionstherapien
/oralen Therapien
Eskalation
individuelle
Krankheitsaktivität
Infusionstherapien
(hoch) aktive MS
•
•
Induktion
Dauertherapie
1. Ziemssen T et al. J Neurol. 2015; doi:10.1007/s00415-015-7986-y. 2. Ford CC et al. Int J MS Care. 2014;16
(suppl 6):18-22.
Überprüfung
Unzureichendes
Ansprechen
Therapiewechsel - was muss man beachten?
AUF
IFN/GA
IFN/GA
VON
DMF/TF/Fingo
NAT
Mitox
Alem
sofort
sofort
sofort
sofort
4 Wo
4 Wo
4 Wo
6-8 Wo
6-8 Wo
DMF/TF/Fingo
4 Wo
Nat/Dac
6-8 Wo
6-8 Wo
Mitox
3 Mo
3 Mo
3 Mo
Alem
6-12 Mo
6-12 Mo
6-12 Mo
3 Mo
6-12 Mo
Mindestabstand; jeweils Normalisierung therapiespez. Effekte notwendig
Untergrenze insbesondere bei hoher Krankheitsaktivität
nach: Kolber P et al. Nervenarzt 2015;86:1236-1247
Neue Medikamente: Spezifische Nebenwirkungen
JCV
Natalizumab
Hepatisch
Daclizumab
Kardial
Fingolimod
Mitoxantron
Immuntherapien
Blutbild
Leberfunktion
Nierenfunktion
Autoimmunität
Alemtuzumab
Schilddrüse
Alemtuzumab
VZV
Fingolimod
Alemtuzumab
HIV, human immunodeficiancy virus; JCV, John Cunningham virus; VZV, varicella zoster virus; SPC, summary of product
characteristics
Zinbryta SPC http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003862/WC500210598.pdf;
Gilenya SPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002202/WC500104528.pdf;
Lemtrada SPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003718/WC500150521.pdf;
Tysabri SPC https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/18447/SPC/TYSABRI+300+mg+concentrate+for+solution+for+infusion/;
Novantrone SPC http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Novantrone_30/WC500205489.pdf
Monitoring bei Immuntherapien
Die Therapieüberwachung gewinnt zunehmend an Bedeutung für
•
•
•
die Beurteilung der Wirksamkeit
die bestmögliche Minimierung von Therapierisiken
Marker für Therapieadhärenz
•
Ausmaß und immunologische Relevanz der Veränderungen im
Differenzialblutbild sind bei den verschiedenen Immuntherapeutika sehr
unterschiedlich und hängen vom Wirkmechanismus ab
Immunmonitoring
Blutbildkontrollen
Teriflunomid
Diff.-BB alle 2 Monate im ersten
halben Therapiejahr, anschließend
alle 3 Monate. Aussetzen der
Therapie bei abs. Lymphozyten
<200/µl
Diff.-BB
Leberwerte
RR
•Alle 2 Mo. 1. HJ
•Dann alle 3 Mo
•Alle 14 T
erste 6 Mo
•dann alle 2Mo
•Alle 6 Mo
Fingolimod
Diff.-BB nach 2 + 4 Wochen,
anschließend alle 3-6 Monate.
Aussetzen der Therapie bei abs.
Lymphozyten <200 µl, erneuter
Beginn ab 600/µl möglich
Diff.-BB
Leberwerte
•Nach 2 + 4 Wo
•Dann alle 3-6 Mo
•Nach 2 + 4 Wo
•Dann alle 3-6
Mo
Dimethylfumarat
Diff.-BB alle 6-8 Wochen. Aussetzen
der Therapie bei abs. Lymphozyten
<500/µl oder Leukozyten <3000/µl
Diff.-BB
Azathioprin
Diff.-BB alle 2 Wochen, im Verlauf
alle 4-8 Wochen, Zielwert
Lymphopenie von 600-1000/µl
Diff.-BB
Oral
Substanz
Kardiale
ÜW: Erstgabe
Ophthalmol.
ÜW: nach 3 Mo
Dermatol.
ÜW: 1 x J
•Nach 2 + 4 Wo
•Dann alle 3-6 Mo
•Alle 2 Wo
•Im Verlauf alle 4-8
Wo
Leberwerte
•Initial alle 2 Wo
•Im Verlauf alle
4-8 Wo
Injektion
Immunmonitoring
Substanz
Blutbildkontrollen
BetaInterferon
Diff.-BB einen Mo nach
Therapiebeginn, anschließend
1/4jährl.; Leber- und Nierenwerte
einen Mo nach Therapiebeginn,
danach 1/4jährl. Aussetzen bei
Transaminasen >5xULN
Glatirameracetat
Diff-BB alle 3 Mo im 1.
Therapiejahr; Leber- und
Nierenwerte alle 3 Mo im 1.
Therapiejahr
Daclizumab
Diff.-BB, Blutbild in den ersten 3
Monaten monatlich, danach alle 3
Monate.
Leberwerte bis zu 4 Monate nach
Ende des Behandlungszeitraums:
monatlich; Abbruch der Therapie
bei Transaminasen >5xULN oder
>3xULN bei gleichzeitiger Erhöhung
des Bilirubin >2xULN
Diff.-BB
•Nach 1 Mo
•Dann 1/4jährl.
Diff.-BB
•Alle 3 Mo im 1
Therapiejahr
Diff.-BB; Blutbild
•In ersten 3 Mo 1xMo
•Dann alle 3 Mo
Leberwerte,
Nierenwerte
•Nach 1 Mo
•Dann 1/4jährl.
Leberwerte,
Nierenwerte
•Alle 3 Mo im 1.
Therapiejahr.
Leberwerte,
•Bis zu 4 Mo nach
Therapieende
1xMo
Immunmonitoring
Substanz
Blutbildkontrollen
Natalizumab
Diff.-BB alle 3-6 Mo; JCV-AK-Status bei
neg. Pat. alle 6 Mo, ggf. JCV-AK-Index
und CD62L im Verlauf; Leberwerte nach
3+6 Mo; Aussetzen der Therapie bei
Transaminasen >5xULN, JCV-Ak-Status
nach 24 Mo
Infusion
Alemtuzumab
Mitoxantron
Diff.-BB 1 x Mo für mind. 5 Jahre; bei
Thrombozyten <30% des Ausgangswertes
oder <Norm: 1xWo;
Thrombozyten <100.000 hämatol.
Abklärung; Nierenparameter (Kreatinin,
GFR, U-Status u. Sediment), CRP 1 x Mo
für mind. 5 Jahre, TSH alle 3 Mo, HPVScreening bei Frauen jährl.
Diff.-BB vor jeder Gabe u. 1 x Wo für 4
Wo nach Gabe; Aussetzen bei
Neutropenie <1500/ml, Dosisanpassung
bei Leukopenie <2000/ml oder
Thrombopenie <50.000/ml bei Nadir;
vor jeder Inf. Leber- und Nierenwerte,
CRP, U-Status, EKG, TTE (auch bis zu 5
Jahre nach Therapieende)
Schwangerschaftstest
Diff.-BB
Leberwerte
•Alle 3-6 Mo
•Nach 3 + 6
Mo
Diff.-BB
•1 x Mo für mind.
5 Jahre
Nierenwerte
(Kreatinin,
GFR; UStatus u.
•1 x Mo für
mind. 5 J
Diff.-BB
•Vor jeder
Gabe
•Nach jeder
Gabe 1xWo
für 4 Wo
Leber- u.
Nierenwerte,
CRP, U-Status
•Vor jeder Gabe;
bis 5 Jahre nach
Therapieende
JCV-AKStatus
•Bei neg. Pat.
alle 6 Mo
•Status nach
24 Mo
TSH: alle 3
Mo
HPVScreening:
jährl.
EKG, TTE
bis 5 Jahre
nach
Therapieende
Weiterführende Literatur
für die praktische Anwendung
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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