PMDA小児ワークショップ (2016. 11.28) テーマ2: 小児用医薬品の開発開始時期を考える 小児におけるバイオ医薬品等の開発 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 生涯免疫難病学講座 森 雅亮 小児リウマチを取り巻く状況 小児期・膠原病は、発病の機構が明らかでない、治療 方法が未確立のリウマチ、希少な疾病、長期の療養を 必要とする、の4要素を満たす難病である。 炎症学、リウマチ学における診断技術の著しい向上に より、炎症病態は早期診断・早期治療介入の原則さえ 貫けば臓器障害を成人期まで持ち越すことなく良好な 予後を期待できる。 それを可能にしたのは、バイオ医薬品の登場であった と断言しても過言ではない。 小児リウマチ領域では、これまで本邦で抗リウマチ薬 3剤のバイオ医薬品（トシリズマブ、エタネルセプト、 アダリムマブ）が承認されたことで、診療は大きく 変貌し、“CARE”から“CURE”の時代が到来した。 研究目的 小児におけるバイオ医薬品等の開発、承認 および臨床現場への早期実用化を目指すた めに、本邦での小児リウマチ薬としてのバ イオ医薬品の開発から承認までの現状把握 を行い、現在での課題を可視化し、将来に 向けての提案を行うこと。 難治性JIAの治療 1. 関節型JIA ・治療反応例(73%)：MAP療法 ・難治例(27%) : トシリズマブ,エタネセプト アダリムマブ 2. 全身型JIA ・治療反応例(50%)：NSAIDS, ステロイド ・難治例 → トシリズマブ 若年性特発性関節炎(JIA)を 対象とする生物学的製剤 抗TNF製剤 抗IL-1製剤 抗IL-6製剤 一般名 エタネルセプト インフリキシマブ アダリムマブ アナキンラ トシリズマブ 製品名 エンブレル レミケード ヒュミラ キネレット アクテムラ 構造 IgG1：Fc＋p75 レセプター 抗TNFヒト/マウス キメラ抗体 完全ヒト抗TNF 抗体 IL-1レセプター アンタゴニスト ヒト化抗IL-6 レセプター抗体 米国 1998認可 1999認可 2002認可 2002認可 2012認可 日本 2005認可 2003認可 2008認可 予定なし 2008認可 米国 1999認可 治験中 2008認可 ̶ 2011認可 日本 2009認可 （多関節型） － 2011認可 ̶ 2008認可 （全身型・多関節型） RA 適 応 JIA 5 トシリズマブ（アクテムラ®） ヒト型抗IL-6受容体モノクローナル抗体 IL-6受容体へIL-6と競合的に結合 全身型JIA ： 8mg/kg 静脈内投与 ２週毎 承認済み、市販後調査も終了 多関節型JIA ：8mg/kg 静脈内投与 ４週毎 承認済み、市販後調査も終了 治験導入から認可まで 非臨床試験：薬理作用・毒性・薬物動態 ↓ 臨床試験 ・健康成人：第1相成人での治験～安全性・薬物動態の確認 ↓ ・患者（成人）：第2相試験での有効性・用法用量の検討 ↓ ・小児 ① 患者への投与計画の発案 ↓ ② 医薬品機構への治験相談 ↓ ② 医薬品機構への治験相談 ③ 製薬会社内IRBでの確定 ↓ ↓ ③ 製薬会社内IRBでの確定 ④ 治験届の提出と承認 ↓ ↓ ④ 治験届の提出と承認 ⑤ 本院施設IRBでの審査 ↓ ↓ ⑤ 本院施設IRBでの審査 治験開始 ↓ ↓ 治験開始 第3相試験（二重盲検試験） ↓ 第2相試験 成人とともに承認 トシリズマブ小児治験の流れ 治験外使用： ５ 例 第Ⅱ相治験： １１ 例（短期・長期） 方法：open-label, dose-escalating 第Ⅲ相治験： ５６ 例（短期・長期） 方法：open-label → double-blind, placebo-controlled 審査機構へ適応症の申請 → 薬剤として認可（24ヶ月） 全身型JIAに対するトシリズマブの効果 第II相臨床試験 41 体温 39 38 37 36 35 34 -20 -10 0 10 Days 20 30 40 50 Open Period 12 CRP 10 CRP（mg/dL） BT （℃） 40 8 N = 56 6 4 2 N = 52 N = 56 N = 50 N = 56 0 0週 2週 4週 6週 最終観察 全身型JIAに対するトシリズマブの効果 第Ⅲ相臨床試験 OPEN BLIND EXTENSION JIA30 100% 50% 12 w 6w 0% 48 w JIA50 100% 50% 0% JIA70 100% 50% tocilizumab placebo withdrawn 0% 0 6 0 6 12 0 6 12 18 24 30 36 42 48 WEEKS トシリズマブによる効果＜QOL＞ 18 months after rhMRA ( B.H.125.2cm, B.W.34 kg) Before rhMRA treatment ( B.H.107cm, B.W.23 kg) トシリズマブの開発 本剤は本邦で開発されたバイオ医薬品で、世界 に先駆けて、また成人（関節リウマチ[RA]）と 同時に承認を受けた稀な薬剤である。 日本 1986年 IL-6の遺伝子ク ローニング成功 (大阪大学) 2005年4月 2008年4月 キャッスルマン 関節リウマチ 病承認 pJIA,sJIA承認 海外（米国/EU）では本邦承認直後 から第Ⅲ相試験が開始され3年後に 承認を取得した。臨床の場で必要性 が高い薬剤は、海外では承認までの 期間が極めて短い印象をもった。 グローバル 2013年3月 皮下注製剤 承認 2009年1月 2010年1月 欧州：関節リ 米国：関節リ ウマチ承認 ウマチ承認 sJIA 米国(2011年4月) 欧州(2011年8月) 2014年4月 EU：皮下注承認 2013年10月 米国：皮下注承認 pJIA 米国(2013年4月) 欧州(2013年5月) pJIA: 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎 sJIA: 全身型若年性特発性関節炎 12 エタネルセプト（エンブレル® ） 腫瘍壊死因子(TNF)は可溶性TNF受容体に結 合し、過剰TNFが細胞上のTNF受容体に結合 し炎症反応を生じる。 このTNFと受容体との結合をブロックすること で炎症を抑える。 １週間の２回皮下注 可溶性TNF受容体 TNF エタネルセプト TNF受容体 標的細胞 Department of Pediatrics Yokohama City University School of Medicine 国内長期投与試験－有効性（JIA改善率） JIA30 JIA50 JIA70 0週評価 96.9％ 93.8％ 84.4％ 12～120週 90.6%～100％ 90.6％～100% 80.6%～96.4% * 120週評価日までのいずれの時点においても高い有効性の維持が認められた Department of Pediatrics Yokohama City University School of14 Medicine エタネルセプトの開発 日本 米国においてRAで承認取得後、7年後に本邦で承認。 米国での若年性特発性関節炎(JIA)の承認は、RA承認後1年であったが、 本邦においては4年6か月を要した。 本邦でのJIAの承認は、米国での同疾患の承認から10年後となった。 2005年 RA承認 1998年 1999年 米国： 米国： RA承認 JIA承認 2000年 豪州： RA承認 2001年 豪州： JIA承認 2000年 2000年 スイス・欧州： カナダ： RA,JIA承認 RA承認 2009年 JIA承認 2003年 カナダ： JIA承認 RA: 関節リウマチ JIA: 若年性特発性関節炎 グローバル 15 アダリムマブ（ヒュミラ® ） アダリムマブはTNFαと結合し，標的細胞の受 容体との結合を阻害するとともに，膜結合型 TNFαと結合し，細胞のアポトーシスを誘導する。 ２週間の１回皮下注 国内臨床試験－有効性（ACR Pedi30反応率） 投与2週後60%を示し，投与16週後において92.0%を示した． ＡＣＲ反応率 （％） 100 92.0% 80 60 40 20 アダリムマブ全例群（25例） 0 0週 2週 4週 8週 24週 16週 ＡＣＲ Pedi30反応率 2週 4週 8週 16週 24週 ヒュミラ®＋MTX群（20例） 11（55.0） 12（60.0） 14（70.0） 18（90.0） 17（85.0） ヒュミラ®単独群（5例） 4（80.0） 4（80.0） 5（100） 5（100） 4（80.0） ヒュミラ®全例群（25例） 15（60.0） 16（64.0） 19（76.0） 23（92.0） 21（84.0） FAS（最大の解析対象集団）を対象に，NRI（欠測値はノンレスポンダーとして扱う）にて解析 P-HUR1149ASG#7 アダリムマブの開発 日本 米国で世界初のRA承認が 取れた後、様々な類縁疾患 に同時期に開発が進めら れたためか、JIA承認まで 6年の月日を費やした。 2002年 2005年 米国： 欧州：PsA, RA承認 RA関節 破壊承認 2007年 米国： CD承認 2006年 欧州：AS 承認 グローバル 2009年 CD承認 2008年 Ps/PsA 承認 2005年 RA承認 2008年 米国： JIA承認 2007年 欧州： Ps承認 2011年 RA関節破壊 承認 2010年 JIA承認 米国承認から本邦承認ま ではRAが3年、JIAは2年 と極めて短期間で取得し ている。また本邦では、 申請から承認まで1年と 諸外国と比べて遜色ない 短期間での承認であった。 2012年 UC/IBD 承認 2012年 欧州： UC承認 RA: 関節リウマチ、PsA: 乾癬性関節炎、AS: 強直性脊椎炎 JIA: 若年性特発性関節炎、CD: クローン病、UC: 潰瘍性大腸炎、IBD: 炎症性腸疾患 18 開発から承認までの「ドラッグ・ラグ」の検討-1 エタネルセプトとアダリムマブはいずれも海外で開発・承認 され、後追いで本邦の臨床治験により承認に漕ぎ着けたバイオ 医薬品であるが、海外との承認までの期間、あるいは申請から 承認までの期間に大きな差異がみられた。 2011年は「革新的医薬品・医療機器創出のための5か年戦略」 の最終年度にあたり、当初設定されていた審査期間の目標値 （中央値）の通常審査品目12か月（行政側9か月、申請者側 3か月）、優先審査品目9か月（行政側6か月、申請者側3か月） を達成するため、様々な取り組みがされた年であった。 2011年の臨床開発期間の中央値は42.2か月（3.5年）、 審査期間の中央値は10.1ヵ月（0.8年）であり、審査期間 では2010年に比べ4.7か月短縮され、2000年の調査以来 最も短い期間であったと報告されている。 開発から承認までの「ドラッグ・ラグ」の検討-2 検討の結果、以前と比較してPMDAが治験準備および 承認に費やしている審査期間は明らかに短縮している ことが判明した。 このことより、開発から承認までの律速段階は、小児 ではむしろ治験開始から終了までの治験自体の施行期間 であることが推測された。 今後のバイオ医薬品開発の推進に必要な点として、治験 施行期間を短縮する「レジストリ」、「センター化」、 「国際連携」が早期実用化の3つのキーワードであろう。 小児におけるバイオ医薬品等の開発に関する 提言-1 1.「レジストリ（登録制度）」の確立 -1) • 日本小児リウマチ学会のレジストリの体制が漸く稼働する。 その制度はPediatric Rheumatology International Collaboration Unit REgistry と命名され、略して “PRICURE” と呼称された。 • 今後1～2年間を登録期間とし、日本国内の小児および成人 移行期のリウマチ性患者全登録を成就させ、国際登録制度 への参入を図る予定にある。 • 世界に匹敵しうる整備された小児リウマチのレジストリ制 度を確立するためには、そのソースとなる永続的かつ潤沢 な資金調達が不可欠である。 小児におけるバイオ医薬品等の開発に関する 提言-2 1.「レジストリ（登録制度）」の確立 -2) • 小児リウマチの国際レジストリは、欧州と北米に存在する が、運営はNGO:non-government organization (NPO:non-profit organization)であり、明らかな政府 からの直接援助は受けていない。 • しかし、NIHなどの公的機関や基金との関わりはあり、 congressにFDAが召喚されていたりEMAの主宰するネット ワークとの関連を保持したりして、「患者保護者の会」と 共同し公共性を保ちながら運営している。 • CARRAにおいては、その資金を大手製薬会社７社の組織が 公然と支援している。 症例登録 新規入力画面 JIA登録-1 JIA登録-2 小児におけるバイオ医薬品等の開発に関する 提言-3 2.「センター化」の実現 -1) • Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO)は1996年にAlberto Martiniと Nicolino Rupertoの個人的な資金調達から始まった小さな 組織であったが、その後EU諸国を中心とした各国の政府が 援助する国際間ネットワークへと発展し、2014年には59 か国、490センター施設から1,189名のメンバーによって 構成。 ・ The Childhood Arthritis and Rheumatology Research alliance (CARRA)は425名以上の小児リウマチ 医や研究者からなり、より良い小児リウマチ性疾患治療を 目指して協力している北米の組織である。 小児におけるバイオ医薬品等の開発に関する 提言-4 2.「センター化」の実現 -2) ・ 臨床試験を行う際に、小児リウマチ性疾患のレジストリ データから、症例を多く有する基幹・中核施設が臨床試験 の「センター」としての役割を担い強固に連携することで、 円滑に臨床試験を推進することが可能となる。 ・ 日本で推進を図るためには、PRINTOやCARRAのように NPO化を実現するか、国が公認および何らかの資金調達に 関わっていただけるようなシステム構築が必要。 ・「センター化」に協力していただける施設には、何らかの インセンティブを付与することも重要。 小児におけるバイオ医薬品等の開発に関する 提言-5 3.「国際連携」がもたらす恩恵～国際共同治験への参画-1) • PRINTOとCARRAは連携して世界規模の小児リウマチの 共同レジストリを構築する計画に3年前から従事しており、 2年後の完成を見込んでいる。 • 欧州と米国が世界規模のレジストリ構築に大きく乗り出し ている現状を鑑み、日本ではこの2年間に国内のレジスト リを完成させ、かつ国際共同レジストリへ確実に参画して いかなければ世界の波から完全に乗り遅れる。 • この計画に首尾よく参画できれば、国際共同治験への積極 的な参加の道が開かれている。 小児におけるバイオ医薬品等の開発に関する 提言-6 3.「国際連携」がもたらす恩恵～国際共同治験への参画 -2) • 成人と小児との、また諸外国と日本との開発・承認の時間 的差異を解消するには、国際共同治験への参画とその治験 による世界同時承認を目指すことが最も現実的かつ有効な 手段である。 • 欧米で症例が十分に集まらないため本邦に治験参加を打診 された、いわゆる「おこぼれ」枠としての参画が現状の姿 であり、今後「レジストリ」、「センター化」が整備され ないと、振り分けられた治験エントリーの担当数が埋まら ずに「国際連携」の機会を逸し、国際共同治験を放棄せざ るを得ない事態に直面する虞も十分ありうる。 総 括 I. 治験自体の施行期間を短縮するためには、小児リウマチ学 会が設立した登録制度「PRICURE」が「世界規模レジス トリシステムの起動」までに完成することが不可欠であり、 その産物を有してPRINTOやCARRA等の国際間ネット ワークへの参画を綿密に企てることによって、日本枠を確 実に確保できる国際共同治験を目指すことが肝要である。 II. 引き続き国際共同治験が進みきれない場合、その理由が他 に存在しないかを綿密に探り、複数の国内成人での取り組 みを参考に軌道修正を図っていくことも大きな課題である。 III. 上記の取り組み施策が普遍的に成就した際には、小児他領 域への医薬品承認に応用できないかを日本小児科学会およ びその分科会に提案し、その方策を講じていく必要もある。
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