Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung

Grundlagen der
pharmazeutischen
Bewertung
Daniela Reins
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 1
FORMALPHARMAZIE und QUALITÄT
• Formale und rechtliche Aspekte in Bezug auf das
Arzneimittelgesetz und die GCP-Verordnung
• Beurteilung von Qualität und Herstellung der in der klinischen
Studie eingesetzten Prüfpräparate
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Definition Prüfpräparat (GCP-V)
• Pharmazeutische Form eines Wirkstoffs
• Placebo
• Marktpräparat
auch in abweichender Formulierung oder Verpackung, in anderer Indikation
und
• wird in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet
• oder als Vergleichspräparate verwendet
• oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt
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Formalpharmazeutische Aspekte
• Abgrenzungsfragen:
1. Handelt es sich bei den in der klinischen Studie eingesetzten Produkten um
Arzneimittel?
Arzneimittel <-> Medizinprodukte
Arzneimittel <-> Nahrungsergänzungsmittel
2. Ist das BfArM zuständig?
BfArM <-> PEI
PEI: Sera, Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochenmarkzubereitungen,
Gewebezubereitungen, Allergene, Testsera, Testantigene, GentransferArzneimittel, somatische Zelltherapeutika, xenogene Zelltherapeutika und
gentechnisch hergestellte Blutbestandteile
BfArM: chem. definierte Substanzen, auch biotechnologisch hergestellte
Wirkstoffe sofern nicht Zuständigkeitsbereich PEI
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Formalpharmazeutische Aspekte
• Welche Arzneimittel werden in der klinischen Studie eingesetzt (EudraCtAntragsformular)?:
• verwendete Prüfpräparate?
• Wirkstoffmenge / -konzentration?
• Darreichungsform?
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Prüfpräparate in einer Musterstudie
zur Blutdrucksenkung
Doppelblinde Studie mit Double-Dummy-Design Entwicklungskandidat BDS123
(Wirkstoff):
Prüfpräparat 1: BDS123, 10 mg, Kapsel
Prüfpräparat 2: BDS123, 50 mg, Kapsel
Prüfpräparat 3: Enalapril, 10 mg, Tabletten, Enala-XY-Pharm (Zulassungsnr.:
xxx [UK]), studienspezifisch gekennzeichnet
Placebo 1: Placebo zu PR1 und PR2, Kapsel
Placebo 2: Placebo zu PR3, Tablette
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Formalpharmazeutische Aspekte
Hersteller
Verpacker
(Importeur)
Endfreigeber
Überprüfung der Herstellungskette der Prüfpräparate
Haben alle beteiligten Hersteller eine Herstellungserlaubnis?
Liegt für den Import/ die Einfuhr von Prüfpräparaten aus Drittstaaten eine
Importerlaubnis vor
• Prüfung von Studienbesonderheiten: Betäubungsmittel, Biotechnologika,
Radiologika da hier zusätzliche Anforderungen gelten
•
• Überprüfen der korrekten Kennzeichnung (Etikettierung) der Prüfpräparate
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Besonderheiten bei der
Kennzeichnung klinischer Prüfpräparate
Prüfpräparate müssen in deutscher Sprache entsprechend den Anforderungen
des §5 der GCP-Verordnung gekennzeichnet sein.
• Beschriftungsvorgaben sind abhängig von der
Art des Behältnisses
• Bestimmte Angaben können in die Patientenkarte/
-information ausgelagert werden (hierzu gehören z.B. Angaben wie die
Telefonnummer des Sponsors, EudraCt-Nummer)
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Besonderheiten bei der
Kennzeichnung klinischer Prüfpräparate
• Bezeichnung des Arzneimittels kann bei verblindeten Studien entfallen
(nicht für Betäubungsmittel)
• Problem der Chargennummer bei verblindeten Studien
• Best of labels:
Weight Band = Gewichtsgruppe
 Bandbreite der Molekulargewichte
Important for administration = Wichtig für die Anwendung (des Prüfpräparates)
 Importiert für die Verwaltung
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Genehmigung durch das BfArM
QUALITÄT
• Inhalt eines IMPDs (Dossier zum Prüfpräparat)
•
Anforderungen des BfArMs:
vollständiges IMPD
vereinfachtes IMPD
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Inhalt eines IMPDs
Investigational Medicinal Product Dossier (§ 7 Abs. 4 GCP-V)
• Angaben zu Qualität und Herstellung des Prüfpräparates
• Unterlagen über die toxikologischen und pharmakologischen
Untersuchungen
• Daten aus früheren klinischen Prüfungen bzw. der
Verwendung als Marktpräparat,
• zusammenfassende Nutzen-Risikobewertung
• Herstellungserlaubnisse
• Einfuhrerlaubnis/ Importerlaubnis
• vorgesehene Kennzeichnung
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Inhalt eines IMPDs
Qualität
• Unterlagen zu Qualität und Herstellung: für jedes Prüfpräparat erforderlich
• Anforderungen festgelegt in der “Guideline on the requirements to the
chemical and pharmaceutical quality documentation concerning
investigational medicinal products in clinical trials
(CHMP/QWP/185401/2004 final)” [von März 2006]
• separates Kapitel für:
Wirkstoff (Drug Substance 2.1.S.1-7)
pharmazeutische Darreichungsform (Drug Product 2.1.P.1-8)
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Anforderungen an die Qualität
vollständiges IMPD
S
Wirkstoff
Allgemeine Angaben
•
Nomenklatur
•
Struktur
•
Allgemeine Eigenschaften:
relevante physikochemische Eigenschaften, z.B. pH,
Löslichkeit…
Schmelzpunkt,
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Anforderungen an die Qualität
Synthese
•
Beschreibung des Syntheseverfahrens :
Zusammenfassende Beschreibung und Fließschema
des Syntheseverfahrens unter Angabe von Ausgangsstoffen,
Lösungsmitteln, Reagenzien, ggf. In-Prozess-Kontrollen
→ Ableitung möglicher Verunreinigungen an Hand der
Synthesebeschreibung
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Anforderungen an die Qualität
Charakterisierung
•
Strukturaufklärung und andere Charakteristika:
Ergebnisse der Strukturaufklärungsuntersuchungen (z.B.
NMR, MS, UV- und IR-Spektren), Angaben zur Stereochemie
•
Verunreinigungen:
Angabe von Verunreinigungen und Restlösemitteln aus
der für die klinischen Prüfung relevanten Synthese, mögl.
Zersetzungsprodukte;
Vergleich der Verunreinigungsprofile der nicht-klinischen und
klinischen Studien zum Nachweis der Qualität verwendeter
Chargen
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Anforderungen an die Qualität
Kontrolle der Wirkstoffqualität
•
Wirkstoffspezifikation:
Sammlung von Akzeptanzkriterien
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Musterspezifikation für Wirkstoff BDS123
Test
Akzeptanzkriterien*
Aussehen
weißes bis grau-weißes Pulver
Identität (IR)
entspricht dem Referenzspektrum
Gehalt (HPLC):
98-102 %
Reinheit (HPLC):
Verunreinigung Z
jede unbekannte Verunreinigung
Summe der Verunreinigungen
< 1,0 %
max. 0,15%
<2%
Lösungsmittel (GC):
Ethanol
Aceton
Palladium (ICP)
< 3%
< 410 ppm
max. 10 ppm
*In Anlehnung an ICH Q Guidelines
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Anforderungen an die Qualität
Kontrolle des Wirkstoffs
•
Prüfmethoden:
Beschreibung und Nachweis der Eignung= Validierung
•
Ergebnisse der Chargenprüfung
Stabilität (des Wirkstoffs)
•
Vorlage von Stabilitätsuntersuchungen z.B. Stressdaten, Langzeitstabilität
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Anforderungen an die Qualität
P Produkt
Beschreibung und Zusammensetzung des Prüfpräparates
• Angabe der vollständigen quantitativen
Zusammensetzung des Arzneimittels
?
Herstellung
• alle Hersteller (Herstellungskette)
• kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens und der InprozessKontrollen, Vorlage eines Fließschemas
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Anforderungen an die Qualität
Kontrolle der Hilfsstoffe
• falls Hilfsstoff in einem Arzneibuch beschrieben ist : (Ph.Eur.,
USP), Arzneibuchbezug ausreichend
• für nicht in einem Arzneibuch monographierte Stoffe: Vorlage einer
Spezifikation erforderlich
Kontrolle des Produktes
• Spezifikation:
zusätzlich Prüfung darreichungsform spezifischer Parameter
Reinheitsprüfung: Schwerpunkt liegt bei den Abbauprodukten
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Musterspezifikation für BDS123 Kapsel 10 mg
Test
Akzeptanzkriterien
Aussehen
rot-orange Kapsel gefüllt mit weißem Pulver
Identität (HPLC) Wirkstoff
entspricht dem Referenzspektrum
Gehalt (HPLC) Wirkstoff BDS123
95% - 105 %
9,5 mg -10,5 mg
Abbauprodukte (HPLC):
Verunreinigung Z
jede unbekannte Verunreinigung
Summe der Verunreinigungen
< 2,0%
< 0,2%
< 3,0 %
Gleichförmigkeit einzeldosierter
Arzneiformen
(Ph.Eur. 2.9.40)
L1 < 15
Freisetzung (Ph.Eur. 2.9.3)
Nicht weniger als 80% in 30 Minuten
Mikrobielle Reinheit (Ph.Eur. 5.1.4)
entspricht Anforderung an nicht wässrige
Zubereitungen zum Einnehmen
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Anforderungen an die Qualität
Kontrolle des Prüfpräparates
• Chargenprüfung:
Prüfergebnisse oder Analysenzertifikate von
repräsentativen Chargen
Behältnis- / Verschluss-System
• Beschreibung des Behältnisses und Angabe der eingesetzten
Verpackungsmaterialien
(PVC-Blister, HDPE- Flasche)
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Anforderungen an die Qualität
Stabilität
•
Zusammenfassung der Stabilitätsdaten insbesondere zur
Langzeitstabilität ggf. studienbegleitende Stabilitätsuntersuchungen
•
Festlegung einer Verwendbarkeitsfrist und von Lagerbedingungen
•
evt. Anbruchstabilität (z.B. Mehrfachapplikation)
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Anforderung an die Qualität
Vereinfachtes IMPD
Modifizierte Prüfpräparate (veränderte, zugelassene Arzneimittel):
•
•
•
Verkapseln (zum Zweck der Verblindung)
Geänderte Filmüberzüge (z.B. Farbgleichheit zur Verblindung)
Schaffung neuer Darreichungsformen und Stärken aus bestehenden Arzneimitteln
z.B. 25 mg Kapseln aus 100 mg Tabletten
Suspension zum Einnehmen aus Tabletten
•
Bewertung der Veränderungen in Bezug auf qualitätsrelevante Aspekte z.B.
Stabilität des Arzneimittels
ggf. Vorlage entsprechender eigener Daten erforderlich
(z.B. zu Zersetzungsprodukten und zur Stabilität des Wirkstoffes /Präparates)
•
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Anforderung an die Qualität
Vereinfachtes IMPD
das Prüfpräparat ist in einem EU-Mitgliedsstaat oder der EU bzw. EWR, ICHRegion (EU, USA, Japan) oder in einem der MRA-Staaten (Australien, Kanada,
Neuseeland, Schweiz) zugelassen
• aus Deutschland (kann ggf. unverändert eingesetzt werden)
• aus anderen Staaten (Kennzeichnung erforderlich)
pharmazeutische Qualität durch die Zulassung
gewährleistet
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 25
Anforderungen an die Qualität
Zusammenfassung
Pharmazeutische/
Qualitätsunterlagen
Prüfpräparat mit Zulassung
SmPC
•
unter Zulassungsbedingungen
•
modifiziertes Präparat, Modifikation betrifft Qualität
•
andere Darreichungsform oder neue Stärke
Prüfpräparate ohne Zulassung
betroffene Kapitel des
P-Teils
P-Teil
fast immer
vollständiges
IMPD mit
S+P-Teil
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 26
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
Warum klinische Studien an Kindern und Jugendlichen?
Kinder sind keine „kleinen Erwachsenen“:
Andere Pharmakokinetik/-dynamik
Andere Erkrankungen oder andere Krankheitsverläufe
Andere Darreichungsformen erforderlich
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 27
Arzneimittel für Kinder und
Jugendliche bis 2007
Viele Fertigarzneimittel wurden nur für Erwachsene geprüft und
zugelassen
→ für Anwendung bei Kindern und Jugendlichen keine Erfahrung,
da nicht geprüft (Wirksamkeit?, Dosierung?)
→ Haftungsfragen?
→ Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen?
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 28
Prüfpräparate für Kinder und
Jugendliche rechtlicher Hintergrund
Verordnung über Kinderarzneimittel (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006) seit 01.01.2007
in Kraft:
•
Für Neuzulassungen: bereits während der klinischen Entwicklung muss ein
Entwicklungsprogramm für die Anwendung an Kindern und Jugendlichen vorgelegt
werden (Paediatric Investigational Plan=PIP)
•
Für bereits zugelassene Arzneimittel: Beantragung einer zusätzlichen Zulassung für
Kinder und Jugendliche möglich (Paediatric use marketing authorisation = PUMA)
•
Marktwirtschaftliche Anreize für Unternehmer
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 29
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
Altersgruppen:
Frühgeborene: Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche
Neugeborene: 0 bis 28 Tage
Kleinkinder: 1 Monat bis 2 Jahre
Kinder
2 bis 11 Jahre:
- Vorschulkinder (2 bis 5 Jahre)
- Schulkinder (6 bis 11 Jahre )
• Jugendliche: 12 bis 18 Jahre
•
•
•
•
→ jede Altersgruppe stellt unterschiedliche Anforderungen an die
pharmazeutische Darreichungsform.
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 30
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
In frühen klinischen Entwicklungsphasen:
Häufig Verwendung der Erwachsenenformulierung, zeitnahe Überführung
dieser Formulierung in eine für Kinder geeignete Form:
Öffnen einer Kapsel
→ Auflösen des Kapselinhaltes in einem geeigneten Lösungsmittel (Wasser,
Pufferlösung, Lösung mit Geschmackskorrigentien)
→ Entnahme der erforderlichen Dosismenge
Späte Entwicklungsphasen:
Entwicklung einer eigenen geeigneten kindgerechten Darreichungsform: je
nach Alter:
→ (Infusions-/Injektions-)Lösungen, Säfte, Granulat, Schmelztablette,
Kautablette
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 31
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
• Darreichungsformen für angestrebte Altersgruppe verwendbar?
„normale“ Tabletten ab dem Schulalter,
Minitabletten schon ab zwei Jahre möglich
• Insbesondere bei Zubereitungen für frühe Entwicklungsphasen: Herstellung
geeignet und Stabilität gewährleistet?
• Applikationsart und Dosierungshilfe passend: z.B. Messspritze, Messlöffel,
Nasensonde
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 32
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
• verwendete Hilfsstoffe adäquat für die gewählte Altersgruppe?
Beispiele für problematische Hilfsstoffe bei Kindern:
• Benzylalkohol (z.B. als Konservierungsmittel in Injektionen) kann von
Früh-/Neugeborenen und Kleinkindern nicht ausreichend schnell
metabolisiert werden. Folge: Krampfanfällen bis hin zum Tod
• Benzoesäure und Benzoate in Injektionen führen zu einem erhöhten
Auftreten der Neugeborenengelbsucht
• Propylenglykol und Ethanol: bei Früh-/ Neugeborenen und Kleinkindern
ist der Abbau verlangsamt → verstärkte „Alkoholeffekte“
• Parabene = potenzielle Allergene
• Farbstoffe??
Je jünger die Kinder sind, um so problematischer ist die Auswahl geeigneter
Hilfsstoffe
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 33
Prüfpräparate für Kinder und Jugendliche
„Trends“ bei Kinderarzneimitteln:
Weniger flüssige Formulierungen:
• Probleme mit chemischer und mikrobiologischer Stabilität
• Löslichkeit
• Geschmack
Verstärkt auch feste Formulierungen in kindgerechter Form:
Tabletten zur Herstellung einer Lösung, Granulate (Möglichkeit einzelne
Partikel mit Filmüberzügen zu versehen → sehr effektive
Geschmacksmaskierung), Schmelztabletten
Foto: pixabay
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 34
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Kontakt
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abteilung 6
Fachgebiet Klinische Prüfung
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Ansprechpartner
Daniela Reins
[email protected]
www.bfarm.de
Tel. +49 (0)228 99 307-5698
Fax +49 (0)228 99 307-4355
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 35
Quellen
•GCP-V
Juris – Gesetze im Internet
http://www.gesetze-im-internet.de
• EU Guideline zur Qualität von Prüfpräparaten
CHMP/QWP/185401/2004 final)
EudraLex Vol. 10
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/18540104en_en.pdf
Daniela Reins |Grundlagen der pharmazeutischen Bewertung| 23.11.2016 | Seite 36

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