Was wissen wir, und was sollten wir wissen bei der

Was wissen wir, und was sollten wir wissen
bei der Zulassung neuer Arzneimittel?
Wolf-Dieter Ludwig
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Tumorimmunologie und Palliativmedizin
Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda
 neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015
 Entwicklung des Arzneimittelmarktes
 Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt?
 Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen?
 beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA:
Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten
 Resümee/Ausblick (u.a. „adaptive pathways“)
N=14
Zulassungen
nach
Anwendungsgebiet
FDA 2015
Orphan Drugs N=11
Biologika N=2
beschleunigte
Zulassung N=11
Arzneimittel zugelassen in 2015:
erwartete „Blockbuster“ in 2020
(6/16 Onkologie und 1/16 Psychiatrie)
N=16
Deutschland 2015
37 Arzneimittel
mit neuen Wirkstoffen
12 Orphan Drugs
Krankheiten des Nervensystems
N=2 (Safinamid; Edoxaban)
{12 Onkologika}
Annual Report 2015
Marketing authorization of 39 new active substances
Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda
 neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015
 Entwicklung des Arzneimittelmarktes
 Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt?
 Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen?
 beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA:
Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten
 Resümee/Ausblick (u.a. „adaptive pathways“)
Oncology products continue to drive the pipeline:
„approx. 30% of the total pipeline of pharmaceutical companies
and 25% of the late-stage pipeline (phase II through pre-registration“)
„double the size of the next highest class, i.e., products developed for treatment of CNS disorders“
Medikamentenprojekte der vfa-Mitgliedsunternehmen
(Aussicht auf Zulassung bis 2017)
Erfolgsrate neuer Wirkstoffe
von Phase 1 bis zur Zulassung je nach Indikation*
* Schulthess D et al.
Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda
 neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015
 Entwicklung des Arzneimittelmarktes
 Anforderungen an die Zulassung: Werden sie erfüllt?
 Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen?
 beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA:
Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten
 Resümee/Ausblick (u.a. „adaptive pathways“)
Zulassung neuer Wirkstoffe:
zwischen Szylla und Charybdis
Das Dilemma der Zulassungsbehörden
Eichler H-G et al.
Zulassung
Erstattung/Preisgestaltung
Arzneimittelzulassung
Pharmakologie, Toxizität
(„exploratory studies“)
Balance zwischen Patientennutzen,
regulatorischen Anforderungen,
und ökonomischen Interessen
► Wirksamkeit, Sicherheit
Pharmazeutische Qualität
Lebensqualität, „PROs“
7.4 Jahre
Wirksamkeit
(„exploratory studies“)
klinische Wirksamkeit, Sicherheit
neuer Wirkstoff vs. Vergleichstherapie
(„confirmatory studies“)
< 500 - (1000)
nicht relevant:
pharmakoökonomische Analysen
2009-2010
Period of time: 2005-2012
Biopharmaceuticals N=34 (18%)
„Orphan Drug“ Status N=31 (16,5%)
„accelerated approval“ N=22 (11,7%)
Was fehlt?
Erkenntnislücken bei Arzneimittelzulassung
und Marktüberwachung
• Klinische Studien (RCTs) nicht repräsentativ für Verordnung
von Arzneimitteln nach Zulassung („real-life“ Patienten)
• Positive und negative Effekte (Nutzen) von Arzneimitteln
bzw. Therapiestrategien unter Alltagsbedingungen i. R. von
Zulassungsstudien nicht ausreichend beurteilbar
 nach Zulassung von Arzneimitteln:
– > 50% Änderungen von Fachinformation/Packungsbeilage
– ca. 7,5% - 20% neue Warnhinweise („black box warnings“)
– ca. 3% Marktrücknahmen
• Konsequenzen?; systematische Post-Marketing Studien
(PAES, PASS) unverzichtbar und häufig neu # besser
Number of patients needed
to detect side effects of new drugs
Incidence
1:100
No. of pts. exposed
frequent
300
1:1,000
occasional
3,000
1:10,000
rare
30,000
1:100,000
Very rare
300,000
1:1,000,000
3,000,000
 (occasional), rare, very rare side effects not detected
#
Rote-Hand-Briefe
•
EU: Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)
Deutschland: Informationsbrief / Rote-Hand-Brief (RHB)
•
RHB: neu erkannte erhebliche Gefahren durch Arzneimittel, die
unmittelbare Änderung der Therapieentscheidungen
oder -empfehlungen von Ärzten/Apothekern erfordern
•
Versendung durch pharmazeutische Unternehmer
•
Versendung an Fachgruppen nach Indikation
•
in der Regel behördlich angeordnet (EMA, BfArM, PEI)
•
zum Teil Ergebnis von Risikobewertungsverfahren des PRAC
Fingolimod (Gilenya®): Risiken im Zusammenhang mit den
Auswirkungen auf das Immunsystem (Januar 2016)
Schulungsmaterialien (sog. „educational material“)
(Auszüge BfArM-Homepage)
= ergänzende Informationen, die für die sichere Anwendung
bestimmter Arzneimittel von Bedeutung sind und zusätzlich
zur Fach- und Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt
werden müssen.
 möglicher Bestandteil der 2005 eingeführten Risikomanagementpläne (RMP) („additional risk minimisation measure“)
 Schulungsmaterial ist in bestimmten Fällen aus Sicht
der Behörden erforderlich, damit das Nutzen-RisikoVerhältnis für diese Arzneimittel als positiv beurteilt werden
kann.
Beispiel Gilenya® (Fingolimod):
übersichtliche Darstellung vorgeschriebener Untersuchungen
Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda
 neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015
 Entwicklung des Arzneimittelmarktes
 Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt?
 Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen?
 beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die
EMA: Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten
 Resümee/Ausblick (u.a. „adaptive pathways“)
Bedeutung der „post-market confirmatory trials“
Krebs: N=10 (von 21 Wirkstoffen); ca. 40% der „Breakthroughs“
5,2 Jahre
7,4 Jahre
Government Accountability Office
Beschleunigte Zulassungsverfahren
 bedingte Zulassung („conditional marketing authorisation“, CMA)
 Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen
(„exceptional circumstances“)
 beschleunigte Beurteilung („accelerated assessment“)
 Verordnung für Orphan-Arzneimittel
Voraussetzungen:
 ungedeckter medizinischer Bedarf (unmet medical need)
z.B. zu schwerer Invalidität führende/schwere/lebensbedrohliche/ seltene Erkrankungen




postives Nutzen- (präziser Wirksamkeit-)/Risikoverhältnis
spezielle Anforderungen an aktuelle/künftige klinische Studien
jährliche Überprüfung/Erneuerung
früher Dialog zwischen z.B. HTA-Organisationen,
Gesundheitsberufen, Patientenorganisationen und EMA/BOB
Conditional Marketing Authorisation
weniger Patienten (N=154) untersucht als bei regulärer Zulassung
selten RCTs mit „harten“ Endpunkten
Zulassung neuer Arzneimittel - Agenda
 neu zugelassene Wirkstoffe (FDA/EMA): 2015
 Entwicklung des Arzneimittelmarktes
 Anforderungen an die Zulassung: Wie werden sie erfüllt?
 Zulassung: Was wissen wir und was sollten wir wissen?
 beschleunigte Zulassungen durch die FDA und die EMA:
Lehren aus den letzten 3 Jahrzehnten
 Resümee/Ausblick (u.a. „adaptive pathways“)
Transition from „big-to-small“ towards „small-to-big“
Methodik?
Off-Label Use
Post-Zulassungsstudien
große Unsicherheit bzgl. Wirksamkeit/Toxizität
„The innovators perspective“
Innovation drives regulatory science?

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