Diss. ETH No. 23213 - ETH E

Diss. ETH No. 23213
Ir-Catalyzed Reverse Prenylation of 3-Substituted Indoles
and
Rh-Catalyzed Stereoselective Synthesis of Allenes
A thesis submitted to attain the degree of
DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH
(Dr. sc. ETH Zurich)
presented by
Jonathan Ruchti
M.Sc. ETH Zurich
born on 09.08.1984
citizen of Rapperswil (BE), Switzerland
accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Erick. M. Carreira, examiner
Prof. Dr. Antonio Togni, co-examiner
2016
v
Abstract
Prenylated indole alkaloids are a class of structurally diverse natural products which display
a wide array of biological activites. A subset of these compounds is characterized by the
presence of a reverse prenyl group at C3 of a hexahydropyrroloindole skeleton. However,
general methods for the C3 reverse prenylation of 3-substituted indoles in one step have not
been reported previously. In the first part of this thesis, the development of a method to access
this structural motif is described. The disclosed Ir-catalyzed reaction allows for a highly
chemo- and regioselective reverse prenylation at C3 of an assortment of 3-substituted indoles.
This method represents the first example of an Ir-catalyzed allylation reaction to access vicinal
quaternary centers.
Scheme I: Example for the Ir-catalyzed reverse prenylation disclosed in part I of this thesis.
A
diastereoselective
variant
of
this
reaction
provided
reverse
prenylated
hexahydropyrroloindole (–)-VI in one step from tryptophan methyl ester (S)-(V) with excellent
exo-stereoselectivity. Notably, the transformation yields the product in high regioselectivity
(>20:1 branched to linear). The utility of this approach was illustrated in the syntheses of
(+)-aszonalenin and (–)-brevicompanine B.
Scheme II: Diastereoselective Ir-catalyzed reverse prenylation of tryptophan methyl ester and
synthesis of (+)-aszonalenin and (–)-brevicompanine B.
vi
In the second part of this thesis, a Rh-catalyzed stereoselective synthesis of allenes is
disclosed. This method allows access to trisubstituted chiral allenes from widely available
arylboronic acids and chiral propargylic benzoates using a catalyst generated in situ from a RhI
organometallic complex and phosphoramidite ligand XII. The reaction proceeds under mild
conditions and with high degree of chirality transfer. Various arylboronic acids as well as
structurally different propargylic benzoates can be employed to yield a broad range of allenes
in a stereoselective manner. The transformation is thought to proceed via regioselective
cis-addition of an arylrhodium species to the alkyne to furnish a vinylrhodium intermediate.
This intermediate then undergoes syn-elimination to form the allene. This rational is based on
the determination of the absolute stereochemistry of one product by X-ray crystallographic
analysis.
Scheme III: Example for the Rh-catalyzed stereoselective synthesis of allenes described in part II.
Different from the majority of previous approaches, this method enables the synthesis of
chiral allenes without using moisture sensitive reagents. It is also the first example of a
transition metal catalyzed synthesis of chiral trisubstituted allenes from readily available chiral
propargylic alcohol derivatives and arylboronic acids. Moreover, no Rh-catalyzed
stereoselective synthesis of allenes employing boronic acids as nucleophiles has been reported
previously.
vii
Zusammenfassung
Prenylierte Indolalkaloide bilden eine strukturell sehr heterogene Klasse von Naturstoffen
mit vielfältigen biologischen Aktivitäten. Eine Untergruppe dieser Verbindungen ist durch das
Vorhandensein einer inversen Prenylgruppe am C3 Kohlenstoff eines Hexahydropyrroloindolgerüstes gekennzeichnet. Jedoch sind allgemeine Methoden für die einstufige, inverse
Prenylierung am C3 Kohlenstoff von 3-substituierten Indolen bisher nicht beschrieben worden.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung einer Synthesemethode
beschrieben, die einen Zugang zu diesem Strukturelement gewährt. Die beschriebene
Ir-katalysierte Reaktion ermöglicht die inverse Prenylierung am C3 Kohlenstoff von
verschiedenen 3-substituierten Indolen mit hoher Chemo- und Regioselektivität. Die Reaktion
das erste Beispiel einer Ir-katalysierten allylischer Substitution, die das Motiv von
benachbarten, quaternären Zentren erschliesst.
Schema I: Beispiel für die Ir-katalysierte, inverse Prenylierung wie sie im ersten Teil dieser Arbeit
beschrieben wird.
Eine
diastereoselektive
Variante
der
Reaktion
ermöglichte
die
Synthese
von
Hexahydropyrroloindol (–)-VI mit hoher exo-Selektivität. Die Reaktion verläuft mit hoher
Regioselektivität (>20:1). Die Nützlichkeit des hier entwickelten Ansatzes wurde durch die
Synthesen von (+)-Aszonalenin und (–)-Brevicompanine B illustriert.
Schema II: Diastereoselektive, Ir-katalysierte, inverse Prenylierung von Tryptophan Methylester
und die Synthesen von (+)-Aszonalenin sowie (–)-Brevicompanine B.
viii
Im zweiten Teil dieser Arbeit wird eine Rh-katalysierte, stereoselektive Synthese von
trisubstituierten Allenen beschrieben. Die Methode erlaubt den Zugang zu dreifach
substituierten, chiralen Allenen ausgehend von gut verfügbaren Arylboronsäuren und chiralen,
propargylischen Benzoaten. Als Katalysator wird ein RhI Organometall-Komplex verwendet,
der in situ aus einem RhI-Vorläufer und dem Phosphoramiditliganden XII gebildet wird. Die
Reaktion verläuft unter milden Bedingungen, mit hohem Chiralitätstransfer und es können eine
Vielzahl von Arylboronsäuren sowie propargylischen Benzoate als Reaktionspartner eingesetzt
werden. Als Produkte werden eine Reihe von Allenen in hoher Stereoselektivität erhalten. Die
Reaktion verläuft vermutlich über ein Vinylrhodium-Intermediat, das durch eine regioselektive
cis-Addition einer Arylrhodium-Verbindung an das Alkin gebildet wird. Durch anschliessende
syn-Eliminierung wird schliesslich das Allen gebildet. Diese Annahme basiert auf der
Bestimmung der absoluten Stereochemie eines Produktes durch Kristallstrukturanalyse.
Scheme III: Beispiel für die Rh-katalysierte, stereoselektive Synthese von Allenen, wie sie im
zweiten Teil der vorliegenden Arbeit beschrieben wird.
Im Unterschied zu den bereits in der Literatur beschriebenen Allensynthesen, ermöglicht die
hier beschriebene Methode die Synthese von chiralen Allenen ohne die Verwendung von
wasserempflindlichen
Reagenzien.
übergangsmetallkatalysierten
Es
Synthese
ist
von
ebenfalls
das
erste
Beispiel
enantiomerenangereicherten,
einer
dreifach
substituierten Allenen ausgehend von einfach zugänglichen enantiomerenangereicherten,
propargylischen Estern und Arylboronsäuren. Ebenfalls wurde bisher keine Rh-katalysierte,
stereoselektive Synthese von Allenen unter der Verwendung von Boronsäuren als Nukleophile
beschrieben.

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