Experimentelle Therapie maligner Hirntumoren

Besonderheiten der Gliombiologie
•
höchst infiltratives Wachstum
•
Wachstum in Regionen, in denen nicht
reseziert werden kann
•
Grad II Gliome (Astrozytome,
Oligodendrogliome, Mischgliome)
rezidivieren als Grad III Gliome und
schließlich als Glioblastome
II
III
nach Resektion,
vor PCV
2 Monate später
GBM
•
Sehr viel häufiger jedoch de novo-Entstehung von Glioblastomen (90%)
•
keine Metastasierung außerhalb des ZNS, Metastasierung allenfalls entlang
des Spinalkanals
Therapieprinzipien bei Gliomen
• Therapieziel: Tumorstabilisierung
• Therapieoptionen:
– Resektion, wenn möglich
– fokale Bestrahlung der erweiterten
Tumorregion
– Chemotherapie mit ZNS-gängigen
Substanzen (Temozolomid, Nitrosoharnstoffe (CCNU))
– Antiangiogene Therapie (Avastin)?
Therapie bei Grad II-Gliomen
•
Patienten mit hohem Risiko für ein schnelles Rezidiv (>40 Jahre oder
Resttumor nachweisbar nach OP)
– Radiotherapie der Tumorregion +
– Chemotherapie mit Alkylantien: CCNU + Procarbazin
•
Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko (alle anderen)
– Eventuell Therapie erst beim 1. Rezidiv
– Monotherapie RT oder Chemo (TMZ) möglich
Therapie bei Grad III-Gliomen
•
Oligodendrogliom, Oligoastrozytom,
reines Astrozytom
IDHmutiert
mutiert
IDH
•
Seit neuestem: Therapie
nach molekularem Befund
•
IDH 1/2-mutiert und/oder 1p/19q-codeletiert
Cairncross et al., 2014
>>> Radiotherapie + PC-Chemotherapie
•
IDH Wildtyp
IDH-Wildtyp, keine 1p/19q-Deletion
>>> MGMT-Promotor nicht methyliert: nur Radiotherapie
>>> MGMT-Promotor methyliert: Radiotherapie + Temozolomidtherapie
Standardtherapie bei Glioblastom
EORTC 26981
Konkomitant
TMZ/RT
0
6
10
14
18
22
26
30
Wochen
RT allein
Stupp et al., NEJM 352:987, 2005
Einfluß des
MGMT-Promotor-Status
100
•
Ein methylierter MGMTPromoter
Patienten (%)
90
80
Logrank -Test: p<0.001
70
60
Patienten (%)
R
Adjuvant TMZ
RT
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Median (Monate)
2-Jahres-Überleben
HR [95% C.I.]
12.1
14.6
10%
26%
0.63 [0.52-0.75]
p <0.0001
14% WHO 3/4–Tox.
TMZ/RT
RT
(Monate)
6
12
18
24
30
36
42
•
Standard: Radiotherapie +
Temozolomid
•
Methylierter MGMT-Promotor im
Tumor (40% der Pat.) assoziiert
mit besserer Prognose
•
Bei älteren Pat. (>70 Jahre) mit
unmethyliertem MGMTPromotoro reine Radiotherapie
50
40
30
TMZ/RT
Methyliert
20
10
Nicht -methyliert
0
Monate
0
5
10
15
20
25
30
Hegi et al. NEJM 352:997, 2005
35
40
MGMT-Promotor als Prognosefaktor
MGMT (O6-Methylguanin-Methyltransferase)
= DNA-Reparaturenzym:
entfernt Alkylgruppe in DNA
Promotor-Methylierung:
assoziiert mit
• längerem Überleben
• besserem Ansprechen auf
Chemotherapie
Gliome: Prognose
WHO Grad 2
medianes Überleben 7-8 Jahre
WHO Grad 3
medianes Überleben 3-6 Jahre
WHO Grad 4 - Glioblastom
medianes Überleben 15 Monate
Hirntumorentitäten
Primäre Hirntumoren
Neuroepitheliale Tumoren
Gliome:
• Astrozytäre Tumoren
• Oligodendrogliale Tumoren
• Mischgliome
• Ependymom
andere:
• Medulloblastom
• Neuronale/Glioneuronale Tumoren
Meningeale Tumoren
• Meningeom
Keimzelltumoren
Lymphome (PZNSL)
(Auswahl)
Sekundäre Hirntumoren
Metastasen
Lokalisation Primärtumor:
• Niere
• Lunge
• Darm
• Haut
• Brust
Epidemiologie
Primäre Hirntumoren
(Auswahl)
Inzidenz: 19,4 / 100000 Ew pro Jahr; 3,5 % aller Tumorerkrankungen
Inzidenz/105 Ew Häufigkeit
med. Alter
6,6
34%
Glioblastom:
3,2
17%
Anaplastisches Astrozytom:
0,4
2,1%
51
Anaplastisches Oligodendrogliom:
0,6
0,1%
46
Astrozytom / Oligodendrogliom:
0,7
3,7%
47/45
0,2
1%
9
Meningeom:
6,6
36%
63
Lymphome (PZNSL):
0,46
2,4%
60
Gliome:
PNET/Medulloblastom:
53
64
CBTRUS 2011
Ursachen von Hirntumoren ?
• kein virales Agens bekannt
• vorausgegangene Schädelbestrahlung
erhöht das Gliomrisiko 3- bis 7-fach, das
Meningiomrisiko 10-fach
• fragliche Assoziation mit Handy-Gebrauch
(HR 1.6)
• sehr selten Assoziation mit erblichen
Tumor-Syndromen
Symptomatik bei Hirntumoren
• fokal-neurologische Defizite
– sensomotorische Hemiparese, Hemianopsie
• Hirndrucksymptome
– Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen
• organisches Psychosyndrom
– Verlangsamung, reduzierte Kritikfähigkeit,
Aggressivität, Konzentrationsstörungen
• epileptische Anfälle
– fokal oder sekundär generalisiert
Diagnostik bei Hirntumoren
• Bildgebung inclusive Kontrastmittel, vorzugsweise
Kernspintomographie
• Liquoruntersuchung bei Tumoren, die häufig im
Liquorraum metastasieren (Medulloblastom, ZNSLymphom)
• (Teil)Resektion oder stereotaktische Biopsie zur
histologischen Sicherung
Supportive Therapie
• Behandlung des Hirnödems mit
Dexamethason (3x8 mg/d)
• low-dose Heparinisierung (erhöhte
Thromboseneigung bei Gliompatienten)
• antiepileptische Therapie (nur falls Anfälle
aufgetreten sind)
Häufige benigne Hirntumoren
• Meningeom
– fast immer WHO Grad I
– v.a. bei Lage an
der Kalotte: nach Resektion
80% rezidivfrei
• Hypophysenadenom
– WHO Grad I
– oft Resektion transnasal möglich
– bei Komplettresektion 80%
rezidivfrei
– bei Prolaktinomen Cabergolinbehandlung
Primäres ZNS-Lymphom
• Seltener Hirntumor 4/1 Mio
• Wachstum initial nur im Gehirn
• primär multifokaler Befall
anzunehmen
• Hochdosis-Polychemotherapie
auf MTX-Basis + intrathekale
Therapie
• 5-Jahres-ÜLR 20-35%; bei
jüngeren Pat. 70%
Metastatische Hirntumoren
• 50% aller intrakraniellen Tumoren
• bei 50% singuläre Metastase
• bevorzugt bei Bronchial-Ca (30-40%), Mamma-Ca
(10-20%), Melanom (20-45%), Nierenzell-Ca
• Ausbreitungsformen
– parenchymatöse Metastasen, Bildung eines oder
mehrere Tumorknoten, bevorzugt an der
Mark-Rinden-Grenze
– Meningeosis neoplastica, Auskleidung des
Subarachnoidalraums mit Tumorzellrasen, Bildung
leptomeningealer Tumorknoten, frei flottierende
Tumorzellen im Liquor
Behandlung von Hirnmetastasen
• Hirnmetastasen
– gut abgrenzbar vom
umliegenden Gewebe,
– bei einzelnen Metastasen
Resektion
– anschließend Bestrahlung des
der Tumorregion oder der
gesamten Hirns bei
strahlensensiblem Tumor
– ÜLZ von syst. Metastasen und
AZ abh.

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