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22. August 2016 1101-‐16-‐451 Zydelig (Idelalisib): Aktualisierte Empfehlungen nach Abschluss der Überprüfung der Sicherheitsdaten Sehr geehrte Damen und Herren, in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-‐Agentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) möchte Gilead Sie über das Ergebnis einer EU-‐weiten Überprüfung von Zydelig (Idelalisib) informieren, die aufgrund von Zwischenergebnissen aus drei klinischen Studien durchgeführt wurde. In den Studien, die mittlerweile abgebrochen worden sind, zeigte sich eine erhöhte Anzahl infektionsbedingter Todesfälle im Behandlungsarm unter Idelalisib. Diese klinischen Studien umfassten Patientenpopulationen und Behandlungskombinationen, die in der EU nicht zugelassen sind. In diesem Rote-‐Hand-‐Brief werden die Schlussfolgerungen, die sich aus der Überprüfung ergeben haben, zusammengefasst und die im März mittels eines Rote-‐Hand-‐Briefs herausgegebenen Empfehlungen aktualisiert. Zusammenfassung Das Anwendungsgebiet von Idelalisib als Erstlinientherapie von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) wurde nun wie folgt aktualisiert: • In Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-‐Deletion oder einer TP53-‐Mutation bei Patienten, für die keine anderen Therapien geeignet sind. Idelalisib wird weiterhin in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL angewendet, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, sowie als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), das refraktär nach zwei vorausgegangenen Therapielinien ist. Die Maßnahmen zur Risikominimierung zur Vorbeugung von Infektionen in allen Anwendungsgebieten wurden mit weiteren Empfehlungen bezüglich einer Pneumocystis-‐jirovecii-‐Pneumonie (PJP) und einer Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) wie folgt aktualisiert: Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße 17 82152 Martinsried / Munich
Tel.: +49 (89) 89 98 90-0 • Fax: +49 (89) 89 98 90-90
Geschäftsführung: Carsten Nowotsch, Brett Pletcher, Robin Washington
Bank of America, Frankfurt BLZ 500 109 00 Konto-Nr. 18231016
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• Alle Patienten sollten während der Behandlung mit Idelalisib prophylaktisch gegen eine PJP behandelt werden. Dies sollte über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten nach dem Ende der Behandlung mit Zydelig fortgesetzt werden. Die Dauer der Prophylaxe nach der Behandlung sollte sich nach der klinischen Beurteilung richten, unter Berücksichtigung der Risikofaktoren des Patienten wie die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und eine länger andauernde Neutropenie. • Bei Patienten mit positiver CMV-‐Serologie zu Beginn der Behandlung mit Idelalisib oder anderen Hinweisen auf eine CMV-‐Infektion in der Vorgeschichte werden eine regelmäßige klinische und Laborüberwachung auf eine CMV-‐Infektion empfohlen. Patienten mit einer CMV-‐Virämie, aber ohne Anzeichen einer CMV-‐Infektion, sind ebenfalls sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-‐Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-‐Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Idelalisib erwogen werden. Die Behandlung mit Zydelig kann wieder aufgenommen werden, wenn die Infektion abgeklungen ist und wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Idelalisib höher eingeschätzt wird als die Risiken. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sollte jedoch eine vorbeugende CMV-‐Therapie erwogen werden. • Hintergrundinformationen In drei klinischen Studien der Phase 3 ist bei Patienten, die Idelalisib erhalten haben, im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE) und ein erhöhtes Risiko für Todesfälle aufgetreten. In diesen Studien wurde Idelalisib als Zusatztherapie zur standardmäßigen Erstlinientherapie der CLL bzw. frühen Therapielinie bei indolentem Non-‐Hodgkin-‐Lymphom/kleinzelligem lymphozytischen Lymphom (iNHL/SLL) eingesetzt. Die zusätzlichen Todesfälle waren hauptsächlich auf Infektionen, einschließlich Infektionen mit PJP und CMV, zurückzuführen. Die Studien zum iNHL/SLL umfassten Patienten mit Krankheitsmerkmalen, die von den derzeit zugelassenen Anwendungsgebieten abweichen, oder es wurde eine derzeit nicht zugelassene Kombination von Idelalisib mit anderen Arzneimitteln untersucht. Ergebnis der Überprüfung der Sicherheitsdaten Nach Abschluss der Überprüfung durch die EMA ist das Nutzen-‐Risiko-‐Verhältnis von Idelalisib in Kombination mit Rituximab zur Behandlung einer vorbehandelten CLL, einschließlich Patienten mit 17p-‐Deletion oder TP53-‐Mutation, sowie von Idelalisib als Monotherapie zur Behandlung des refraktären FL weiterhin positiv. Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße 17 82152 Martinsried / Munich
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Als Vorsichtsmaßnahme und begrenzt für die Dauer dieser Überprüfung empfahl die EMA aufgrund der sehr begrenzten Datenlage, ie Behandlung mit Idelalisib nicht daie ls EMA Als Vorsichtsmaßnahme und begrenzt für dass ie Ddauer dieser Überprüfung empfahl aufgrund der sehr bei egrenzten Datenlage, dass die Behandlung it Idelalisib nicht als Erstlinientherapie Patienten mit CLL und 17p-‐Deletion oder m
TP53-‐Mutation angefangen werden sollte. Nach Abschluss der ÜCberprüfung ist die EMA zu dTem Schluss gekommen, dass Erstlinientherapie bei Patienten mit LL und 17p-‐Deletion oder P53-‐Mutation angefangen die neuen Studienergebnisse für die zugelassene ist Anwendung Zydelig bei diesen werden sollte. Nach Abschluss der Überprüfung die EMA zu von dem Schluss gekommen, dass die neuen Studienergebnisse für dnie zugelassene Anwendung von DZaher ydelig bei diesen Untergruppen von CLL-‐Patienten icht relevant zu sein scheinen. empfiehlt die EMA, dass bei diesen vPon atienten jetzt wieder Behandlung it Zydelig begonnen werden ann. Untergruppen CLL-‐Patienten nicht erine elevant zu sein sm
cheinen. Daher empfiehlt die EkMA, Da jedoch nur bPegrenzte aten wzieder ur Wirksamkeit und Sicherheit bei nbicht vorbehandelten dass bei diesen atienten Djetzt eine Behandlung mit Zydelig egonnen werden kann. Da jedoch nur m
begrenzte Daten zour WTirksamkeit und vSorliegen, icherheit sbollte ei nicht vorbehandelten CLL-‐Patienten it 17p-‐Deletion der P53-‐Mutation eine Erstlinientherapie mit Idelalisib in ombination mit oRder ituximab nur bei Patienten in sEollte rwägung ezogen werden, CLL-‐Patienten mKit 17p-‐Deletion TP53-‐Mutation vorliegen, eine Egrstlinientherapie für ie keine ain nderen Therapien sind. kommt die EMA gjedoch zu em mit dIdelalisib Kombination mit gReeignet ituximab nur Ibnsgesamt ei Patienten in Erwägung ezogen wderden, für die keine Therapien geeignet sind. Insgesamt ommt ie EMA jedoch zu dem Schluss, dass adnderen as Risiko einer schwerwiegenden Infektion fkür alle Adnwendungsgebiete relevant und in dsiesem Rote-‐Hand-‐Brief beschriebenen Maßnahmen zur Schluss, dist ass das dRaher isiko deie iner chwerwiegenden Infektion für alle Anwendungsgebiete Risikominimierung umgesetzt werden sollten. relevant ist und daher die in diesem Rote-‐Hand-‐Brief beschriebenen Maßnahmen zur Risikominimierung umgesetzt werden sollten. Die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) von Zydelig wurde im ärz 2016 aktualisiert, um den vorläufigen orsichtsmaßnahmen Rechnung u tragen. Die M
Fachinformation (Zusammenfassung der MVerkmale des Arzneimittels) von Zzydelig wurde im März 2d016 ktualisiert, um den dvie orläufigen orsichtsmaßnahmen Rechnung zu tragen. Aufgrund er Sachlussfolgerungen, sich aus dVer Überprüfung der Sicherheitsdaten durch die EMA edrgeben haben, wird die Fdachinformation erzeit erneut aktualisiert, um das durch Aufgrund er Schlussfolgerungen, ie sich aus der Üdberprüfung der Sicherheitsdaten Anwendungsgebiet für die rstlinientherapie von CLL-‐Patienten mait ktualisiert, 17p-‐Deletion die EMA ergeben haben, wEird die Fachinformation derzeit erneut um odder as Anwendungsgebiet für die Erstlinientherapie von CLL-‐Patienten mit 17p-‐Deletion TP53-‐Mutation zu ergänzen. Es werden zusätzliche Sicherheitsinformationen über oder schwerwiegende einschließlich PJP, aufgenommen. Folgende bereits TP53-‐Mutation zu Infektionen, ergänzen. Es werden zusätzliche Sicherheitsinformationen über herausgegebenen Infektionen, Empfehlungen bleiben unverändert: schwerwiegende einschließlich PJP, aufgenommen. Folgende bereits herausgegebenen Empfehlungen bleiben unverändert: • Die Patienten sollten über das Risiko schwerwiegender und/oder tödlich • verlaufender Die Patienten Infektionen sollten über wdährend as Risiko schwerwiegender nd/oder atufgeklärt ödlich werden. der Behandlung mit Iudelalisib verlaufender Infektionen während der Behandlung mit Idelalisib aufgeklärt werden. • Die Behandlung mit Idelalisib sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine bestehende bakterielle, Pilz-‐ osder ngefangen erden. • systemische Die Behandlung mit Idelalisib ollte Vbirusinfektion ei Patienten nmicht it Vaerdacht auf w
eine bestehende systemische bakterielle, Pilz-‐ oder Virusinfektion nicht angefangen werden. • Die Patienten sollten über die gesamte Dauer der Behandlung mit Idelalisib auf und sollten Symptome temwegserkrankungen überwacht werden uand • Anzeichen Die Patienten über dvon ie gAesamte Dauer der Behandlung mit Idelalisib uf Anzeichen und Symptome on Atemwegserkrankungen überwacht werden angewiesen werden, neu avuftretende Atemwegssymptome unverzüglich zu umnd elden. angewiesen werden, neu auftretende Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. • Bei allen Patienten sollte die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) in den ersten • 6 Bei llen Patienten sollte die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) biestimmt n den ersten Maonaten der Idelalisib-‐Therapie mindestens alle 2 Wochen werden, während die Bestimmung bei Patienten mit einer on weniger als 1w
.000 pro 6 Monaten der Idelalisib-‐Therapie mindestens alle A2NZ Wvochen bestimmt erden, 3
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mindestens einmal wböchentlich erfolgen sollte. Dvie Behandlung sollte während die Bestimmung ei Patienten mit einer ANZ on weniger als 1.000 pro 3
mm3 mindestens einmal wöchentlich rfolgen ehandlung ollte abgebrochen werden, wenn die ANZ uenter 500 spollte. ro mD
mie fBällt. Wenn dsie ANZ wieder 3
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kann die Behandlung it eminer eringeren osierung über 500 pro m
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die ANZ wieder (100 g zpweimal ieder aufgenommen steigt, w
kann die Behandlung mwit erden. einer geringeren Dosierung über m
500 ro mm3t äglich) (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße 17 82152 Martinsried / Munich
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Meldung von Nebenwirkungen Bitte melden Sie alle Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Zydelig an die Gilead Sciences GmbH, Abteilung Arzneimittelsicherheit, Fax-‐Nr.: 089/899890-‐96, E-‐Mail: [email protected] oder an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Kurt-‐Georg-‐Kiesinger-‐Allee 3, 53175 Bonn, elektronisch über das Internet: http://www.bfarm.de>Pharmakovigilanz >Formulare, Tel.: 0228 207-‐30, Fax: 0228 207-‐5207. Kontakt Wenn Sie weitere Informationen benötigen, wenden Sie sich bitte an die Gilead Sciences GmbH, Fraunhoferstraße 17, 82152 Martinsried, Tel.-‐Nr.: 089/899890-‐0. Anhänge Weitere Informationen zur Überprüfung von Zydelig durch die EMA sind auf folgender Internetseite zu finden: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Zydelig/
human_referral_prac_000055.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f Mit freundlichen Grüßen, John McHutchison, MD Carsten Nowotsch Dr. med. Bastian Schubert Executive Vice President, Geschäftsführer Stufenplanbeauftragter Clinical Research Gilead Sciences GmbH Gilead Sciences GmbH Gilead Sciences, Inc. Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße 17 82152 Martinsried / Munich
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