2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate

2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
1
1) Eigenschaften der Carbonsäuren:
O
H
O
R
Carbonsäuren gehen Wasserstoffbrückenbindungen ein.
R
O
O
H
[RCO2 ] [H ]
Ka=
pKa= 5 vgl. pKa(H2O) = 16
RCO2 + H3O
RCO2H + H2O
stabilisiert durch Mesomerie
[RCO2H]
O
O
R
R
R
O
O
Bsp.:
Säure
CH3CO2H ClCH2CO2H Cl2CHCO2H Cl3CCO2H F3CCO2H
pKa
4.76
2.86
O
1.29
0.65
O
Pr-CO2H
-0.60
t-Bu-CO2H
4.86
5.05
Reaktivität der Carbonylgruppe:
O
O
O
O
X
X
Reaktivitätsskala:
O
O
O
R
Cl
O
O
>
>
>
R
O
O
R
R
>
R
OR'
NR2
R
O
2) Synthesen von Carbonsäuren:
A) Oxidationsreaktionen:
Et
1.
Et
KMnO4
CH2OH
CO2H
Me
Me
O3
2.
RCO2H
oxidative
Aufarbeitung
R
O
O
I2
3.
R
+
NaOH
CH3
R
OH
O
OH
O
O
I
I
I
R
R
O
OH
I
R
I
I
+
R
HCCI3 (HaloformReaktion)
OH
HCI3
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
4.
O2 N
5.
HO
K2Cr2O7, H2SO4
CH3
O2 N
∆
50%ige HNO3
CO2H
CO2H
HO2C
V2O5, 60°C
2
60%
B) Substitutionsreaktionen
NaCN
ArCH2X
Br
OH
ArCH2CN
DMF
Mg
MgBr
CO2
ArCO2H
CO2MgBr
Die Koch - Haaf - Reaktion:
H2 O
CO2H
O
CO
H
OH
(Radziszewski - Reaktion)
ArCH2CO2H
oder NaOOH
O
R-OH
Me
Me
H
H2SO4
CO
OR
Me
Me
CO
CO2H
H2O
OH
vgl. mit der Ritter - Reaktion:
O
+
H2O
N
N
N
H
Synthese eines
tertiären Amids
3 Reaktionen mit Nucleophilen
3.1 Mechanismus der Reaktion von Carbonsäuren
Säurekatalyse
H
R'
O
R
OH
O H
H
H
OH
O H
R'
H
O
R
R
OR'
OR'
R'
O
OH
Me
O
Me
Et
H
O
H
Me
H
OH2
R
Baseninitiierte Katalyse
O
O
HO
O
-H
OH
R
R
R
OH
O
HO
O
O
H
H O
H
+
O
Me
Et
=> Verseifung
O
Et
Me
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
3
Spezielle Mechanismen:
sterisch gehinderte Ester
H2SO4 cc.
O
H2O
C O
CO2H
-MeOH
OMe
H
Andere nucleophile Additionen
O
R
O
LiAlH4
OH
R
R
OH
R
O AlH2
R
RCH2OH
H
O
O
BuLi
R
LiAlH4
H
H
O
Li
O Al
O
H
O
H
Li O
Bu Li
O
OLi
H3O
R
Li
R
Bu
Bu
Br
Mg
O
O
O
O
O
MgBr
H2O
O
O
unter den Reaktionsbedingungen ist das tetraedrische
Intermediat stabil
X
Mg
O
R
PhMgBr
N
H
O
O
O
R
OMe
H2O
Me
R
N
H
Ph
Ph
3.2 Reaktionen von Carbonsäurechloriden
Darstellung von Carbonsäurechloriden:
O
O
+ SO2 + HCl (mit Thionylchlorid)
SOCl2
R
oder (COCl)2
Oxalylchlorid
OH
R
+ CO
Cl
+ CO2 (mit Oxalylchlorid)
DMF kann als Katalysator für die Reaktion verwendet werden : Vilsmeier - Reagenz:
O
O
+
R
O
H
O
Cl
O
R
Me2N
H
Cl
R
H
O
NMe2
H Cl
O
Me2N
CO2
O
Cl
Cl
O
Cl
O
O
O
H
Cl
CO
O
O
Cl
+
R
Cl
Cl
O
Cl
O
O
+
+
Cl
O
NMe2
O
Cl
O
H
O
H
Cl
R
NMe2
RCOCl + DMF
O
+ HCl
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
4
O
O
+ HCl Pyr
+ t-BuOH
R
R
Cl
Ot-Bu
N
NMe2
Säurechloride reagieren mit zahlreichen
Nucleophilen: HNR2, HSR, H2N-NH2, ....
Katalyse mit DMAP
N
Reaktion von Säurechloriden mit metallorganischen Reagenzien
O
Bu
2 BuMgBr
Ph
Cl
Bu
Ph
OH
O
Bu2CuLi
reagiert nicht mehr
mit Kupfer - Organylen
Ph
Bu
3.3 Reaktionen der Carbonsäureanhydride
Darstellung
O
O
O
O
O
O
+
+
R1
2
ONa
R
R1
Cl
R2
O
R1
O
2
Synthese von gemischten Anhydriden:
O
O
R
OH
O
Et3N
+
Cl
+ HNEt3 Cl
Et2O
OEt
O
R
O
OEt
stabiles gemischtes Anhydrid
O
O
O
Formylierungsreaktion:
O
oder
H
O
O
H
sind nicht stabil, aber
H
Cl
kann hergestellt werden
H
O
OEt
3.4 Carbonsäureester
Carbonsäureester sind schwache Elektrophile
Umesterung:
O
+ BuOH
R
O
BuONa kat.
+ EtOH
R
OEt
OBu
Verwendung in der Synthese:
O
R
O
OEt
BuOH
Ti(Oi-Pr)4 (Kat.)
R
OBu
R2
O
2
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
5
Ester können auch als Schutzgruppe verwendet werden:
O
OH
O
K2CO3
H
O
H
MeOH
+
H
H
MeO
MeO
MeO
Me
Sdp.: 57 °C
Reduktion von Estern:
O
R
LiAlH4
RCH2OH
oder LiBH4
OR'
selektiv für Ester, Säuren werden nicht reduziert
BH3 THF reduziert Carbonsäuren aber nicht Estern
3.5 Carbonsäureamide (Proteine, Peptide, Nylon, Perlon,...)
O
O
O
R
R
R
N
∆
R2
N
R
1
N
R2
R2
R1
R1
physikalische
Rotationsbarriere
von 80 - 90 kJ/mol
O
O
OH
R
+
R
oder H
NH2
NH3
schwierige Reaktion
OH
Peptidsynthese: Problem: Unselektivität bei der Amidbildung und Racemisierung
R'
CO2H
+
NH2
R2
O
CO2H
R'
N
H
NH2
CO2H
+ H2O
NH2
Die Verwendung von Schutzgruppen ist notwendig:
Schützung der Aminfunktion:
O
a)
b)
H2N
CO2H
PhCH2O
O
O
tBuO
Entschützungen sind orthogonal
H2 / Pd / C
Z oder Cbz
O
O
O
CO2H
CO2H
N
H
Et3N
CO2H
H
CbzHN
BnO
Chlorameisensäurebenzylester
H2N
H
Cl
tBuO
O tBu
N
H
CO2H
H2N
CH2CO2H
Boc HN
CO2H
Boc
H+
H2N
CH2CO2H
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
6
Aktivierung der Carbonylgruppe von Carbonsäuren:
O
O
O
a)
+
R
N
OH
N
N
O
- CO2
N
R
N
N
- ImH
Im
R
Im
c-Hex
O
b)
O
+ c-Hex N C N c-Hex
R
N
c-Hex
OH
R
DCC
Dicyclohexylcarbodiimid
O
N
H
R1-NH2
c-Hex
HN
O
+
R
H2 N
F3CCO2H
H
N
O
CO2H
H
N
CO2H
BocHN
2) Me
H2N
N
H
Harnstoff
CO2H
N
H
1) DCC
BocHN CH2CO2H
c-Hex
O
Me
O
Synthese von
NHR
1
Me
CO2H
H2N
- CO2,
-
Me
O
Glycyl - Alanin
3.6 Reaktionen der Carbonitrile
Darstellung (Nitrile sind auch durch Dehydratisierung von Carbonsäureamiden zugänglich):
R
generelle Methode:
OMe
Bsp.:
DMSO
KCN
OTs
ROH
R
Me3SiCl
CN
RCN
NaI (Kat.), NaCN
O O
S
Cl
N C O
J. Org. Chem. 1981, 46, 2985
CONHSO2Cl
OMe
OMe
DMF
30 °C
Chlorsulfonylisocyanat
OMe
CN
OMe
OMe
Me2N
O
DMF
O
SO2
N
OMe
OMe
- SO3
- DMF
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
CO2Me
7
CO2Me
TsCN
MgBr
CN
Bu
ClCN
MgX
Bu
CN
Reaktionen
LiAlH4
R C N
RCH2NH2
R
R'MgX
R
H3O
N
O
MgX
R'
R'
Säurekatalyse
NH
Amidin
R
NH2
NH 3
H
R C N
R
MeOH
R C N H
(HCl)
wasserfrei
OMe
OMe
OMe
MeOH (2 Äquiv.)
NH2
R
Cl
Ba
se
OMe
Orthoester
R
NH
MeO
Imidat
Ritter - Reaktion
OH2
Br
Me
Me
Me
H
Me
Me
H
N
N
H
Me Me
Br
Br
OH
H
Me
H
CH
SO
H 2 CN
O
H2
O
4
3
Br
Me
Me
HN
HN
Me
Me
Me
O
H
H
Br
Me
H H
Br
4. Abbau der Carbonylgruppe
O
R
H
O
O
OH
R
H
O
O
O
O
R
R
CH3
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
8
Bredt - Regel: Doppelbindungen am Brückenkopf sind instabil
Anti - Bredt-Molekül
O
− CO2
CO2H
KolbeElektrolyse: 2
O
HO
O
Anode (-e )
R
DMF/ H2O
ONa
- CO2
2 R
R-R
2R
O
Hundsdiecker - Reaktion:
R
OH
HgO/ Br2
R Br + CO2
+ HgBr2
R
hν
O
O
R + CO2
schwache Bindung
O
R
OAg
R
O
O
R O
Kettenreaktion
Br
O
R
O
Acylhypobromid
O
+ R-Br
O
Br2
87%
AgO2C
Br
O
Schmidt, Curtius, Hofmann - Abbau:
R
R NH2
OX
Schmidt:
HO
O
R
HN3
H2SO4
OH
OH
R
N
N2
R
H
R
Cl
O
O
N3
NH
R N C O
R
R
N N2
RNH2 + CO2
OH
Carbaminsäure
Curtius:
O
O
-H
H2O
RNH2 +
CO2
N N2
Hofmann:
O
R
NH2
NaOH
Br2
O
O
Br
R
N
Na
R
RNCO
N
R'OH
Br
O
RHN
OR'
Br
2. Gruppe: Carbonsäuren und Derivate
9
5. Reaktionen in der Seitenkette
5.1 α-Halogencarbonsäuren
SH
R
CO2
Hell -Volhard - Zelinsky - Reaktion:
S
H
RCH2CO2H
Br
P/Br2
(2P + 3Br2
R
2PBr3)
Base
CO2H
C
CO2H
CO2
NH3
R
R
NH2
NH3
N
CO2
R
CN
Reformatzki - Reaktion:
OH
OZnBr
CO2Et
R
Zn
CO2Et
R
R
R1CHO
R
R1
OEt
Br
ZnBr
EtO2C
H
5.2 Ketene:
O
Me
Cl
Me
NEt3
C
H
O
O
C
instabil
O
H2C
O
O
O
Me
Me
C
Dimerisation
O
C O
O
EtO
OEt
O
O
EtO
Pyrolyse von
Aceton
Acetessigester
5.3 Lactone und Lactame:
O
O OH
O
R
Baeyer - Villiger Synthese
Beckmann Umlagerung
O
O
O
Cl
R
MCPBA
N
OH
N
H3O
H
O H
OH2
N
-H
H
N
O

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