Blocker - MedUni Wien

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Block 11
Seminar Pharmakologie Pharmakotherapie
Koronare Herzerkrankung
Folgende Pharmakagruppen werden genau besprochen:
Nitrovasodilatatoren
ß-Adrenoceptor Antagonisten
Calciumkanalblocker
H. Todt, Pharmakologisches Institut; [email protected]
04-09
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KORONARE HERZERKRANKUNG
• Stabile Angina pectoris
• Instabile Angina pectoris
Akutes Koronarsyndrom
• Akuter Myokardinfarkt
Sonderformen:
Vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina)
Stumme Ischämien
Plötzlicher Herztod
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PHARMAKOLOGISCHE THERAPIESTRATEGIEN BEI MYOKARDIALER ISCHÄMIE
Myokardiale Ischämie - Mißverhältnis zwischen O2-Angebot und O2-Bedarf
A. Erhöhung des O2 Angebots
• Dilatation größerer Koronargefäße - Achtung! coronary steal bei Dilatation von
Widerstandsgefäßen!
• Reduktion der extravaskulären Komponente des Koronarwiderstandes - Senkung der
myokardialen Wandspannung - Preload
• Verbesserung der Koronardurchblutung in der Diastole - Verlängerung der
Diastolendauer - Verringerung der Herzfrequenz
• Beseitigung von Koronarspasmen
• Verhinderung der Bildung von Thromben
• Auflösung von Thromben
• Erhöhung der O2 Sättigung (Verabreichung von O2 mit Atemmaske)
B. Verringerung des O2 Bedarfs
• Verringerung der Kontraktionskraft des Herzens - negativ inotrope Wirkung
• Verringerung der intramyokardialen Wandspannung (Vor- und Nachlast)
• Verringerung der Herzfrequenz
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ANTIANGINÖS WIRKENDE PHARMAKA
• Nitrovasodilatatoren, NO-Donator-Substanzen, "Nitrate"
• ß-Adrenoceptor Antagonisten, "ß-Blocker"
• Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten"
• If-Blocker
• Ranolazin
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NITROVASODILATATOREN, NO-DONATOR-SUBSTANZEN, "NITRATE"
NO = Stickstoffmonoxid:
in Endothelzellen der Blutgefäße gebildet ("Endothelfunktion")
1. bei Diffusion in die glatte Muskulatur der Media → Relaxation → Dilatation der Gefäße
(Aktivierung einer Guanylatcyclase > cGMP)
2. bei Diffusion in das Gefäßlumen → Hemmung der Thrombozytenaggregation
(über G-Protein gekoppelte Rezeptoren > cGMP/cAMP)
Signaltrasduktion: +Guanylatcyclase > ↑cGMP (in glatter Muskulatur und Thrombozyten)
Atherosklerotische Plaques - Störung der Endothelfunktion
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NITROVASODILATATOREN, NO-DONATOR-SUBSTANZEN, "NITRATE"
Setzen NO frei - enzymatisch oder nicht-enzymatisch (Selektivität für große Gefäße durch
spezifische Ausstattung mit bioaktivierenden Enzymen: Aldehyddehydrogenase-2,
Cytochrom-P450 Enzyme )
• Dilatation der großen Venen - venöses Pooling - Verringerung des enddiastolischen
Volumens - Reduktion der Wandspannung
- Verringerung der extravasalen Komponente des Koronarwiderstandes
- Verringerung des O2 Bedarfs
• Dilatation der großen (epikardialen) Koronargefäße
• In höherer Dosierung: Dilatation der Widerstandsgefäße - Reduktion der Nachlast Hypotension (Unerwünscht bei Koronarer Herzerkrankung; Th. d . Herzinsuffizienz!)
• Hemmung der Thrombozytenaggregation
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NITROVASODILATATOREN, NO-DONATOR-SUBSTANZEN, "NITRATE"
Therapiestrategien:
• Anfallskupierung - Verabreichung beim Angina pectoris Anfall
lipophile Wirkstoffe - Sublingualtabletten/Zerbeißkapseln/Spray - Aufnahme über die
Mundschleimhaut - gelangen sofort in den großen Kreislauf - schnelle Wirkung
(Umgehung des hepatischen "first-pass")
• Intravenöse Akutbehandlung bei instabiler Ap/Myokardinfarkt bzw. akuter
Linksherzinsuffizienz
• Intervalltherapie - Verabreichung "zwischen den Anfällen" - prophylaktische Gabe
Tabletten/Retardkapseln/Depot-Pflaster
Problem: Nitrattoleranz
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Nitrattoleranz
= Wirkverlust bei konstant hohem Blutspiegel (z.B. bei Intervalltherapie)
Mögliche Ursachen:
• Neurohumorale Gegenregulation durch Aktivierung des Sympathikus bzw. des ReninAngiotensin-Aldosteron Systems und Ausschüttung von Vasopressin/ADH
• Produktion von Superoxid-Radikalen und Peroxinitrit > Hemmung der
Aldehyddehydrogenase-2 (notwendig zur Biotransformation von Nitraten) und
endothelialen Prostaglandin I-Synthase > Verringerte Synthese von
vasodilatatorischem PGI2 sowie der löslichen Guanylcyclase.
Zwischen den einzelnen Nitraten besteht Kreuztoleranz
Verhinderung der Nitrattoleranz: Nitratfreies Intervall nach längstens 12 Stunden
Folgende Pharmaka sollen die Entwicklung der Nitrattoleranz günstig beeinflussen:
ACE-Hemmer
Statine
Antioxidantien (Vitamin C)
Vasodilatierende ß-Blocker (III. Generation)
Hydralazin
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Nitrovasodilatatoren - Einzelne Wirkstoffe
Nitroglycerin=Glyceroltrinitrat
• schnelle Wirkung (~ 1 min bei sublingualer Verabreichung), kurze Wirkdauer (15-30min)
• Sublingualtabletten, Zerbeißkapseln, Spray, Retardkapseln, Depot-Pflaster,
Infusionslösung
• ausgeprägter first-pass Effekt
Isosorbiddinitrat (ISDN)
• Sublingualtabletten, Spray, Tabletten, Retardtabletten, Infusionslösung
• verzögerter Wirkeintritt (~ 5 min bei sublingualer Verabreichung), längere Wirkdauer (12h)
• hepatische Biotransformation zu Isosorbidmononitrat (ISMN)
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Isosorbidmononitrat (ISMN)
• geringe Lipophilie - kaum über Mundschleimhaut resorbiert - nur zur Intervalltherapie
• verzögerter Wirkeintritt (30 min), längere Wirkdauer (8-16h)
Molsidomin
• Direkte = nicht-enzymatische Freisetzung von NO
geringere Toleranzentwicklung postuliert aber nie einwandfrei belegt
• im Tierversuch kanzerogen (Nasentumore)
• nur zur Intervalltherapie, i.v. bei instabiler Angina pectoris/akutem Myokardinfarkt
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Nitrovasodilatatoren - Nebenwirkungen
• Als Folge der Vasodilatation:
Kopfschmerzen, Gesichtsrötung ("Flush"), Schwindel
• Reflektorisch:
Tachykardie > Erhöhung des O2 Verbrauchs → Verstärkung der pektanginösen
Beschwerden ("paradoxe Nitratwirkung")
• Methämoglobinämie (bei Überdosierung oder Glukose-6-phosphat-dehydrogenase
Mangel)
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Nitrovasodilatatoren - Kontraindikationen
– schwere Anämie
– akutes Kreislaufversagen (Schock oder hypotone Kollapszustände)
– ausgeprägte Hypotonie (unter 90 mm Hg systolisch)
– Mangel an Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase
– obstruktive Kardiomyopathien, vor allem bei Vorliegen einer Aorten- oder Mitralstenose
oder einer konstriktiven Perikarditis; Perikardtamponade: Pharmaka, die den
enddiastolischen Druck und damit die Vorlast senken können zu einer akuten
Dekompensation führen
– Erkrankungen, die mit erhöhtem intrakranialem Druck einhergehen
– gleichzeitige Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern, z.B. Sildenafil,
Vardenafil, Tadalafil, da es zu einem additiven blutdrucksenkenden Effekt kommen
kann (↑↑cGMP infolge erhöhter Produktion – Nitrate - und verzögertem Abbau – PDE5-Hemmer).
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Nitrovasodilatatoren - Interaktionen
Hypotension bei gleichzeitiger Gabe anderer Vasodilatatoren, von Antihypertensiva,
Calciumantagonisten, Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva, Alkohol, Sildenafil
kommt es zu einer Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes.
Nitroglycerin + Dihydroergotamin: Plasmaspiegelanstieg von Dihydroergotamin
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Nicorandil
• Kombination von Nitrovasodilatator und Kaliumkanalöffner (siehe Skriptum „Hypertonie“).
Potenter Koronardilatator.
• Intervalltherapie der koronaren Herzerkrankung
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ß-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTEN - "ß-BLOCKER"
Agonisten des sympathischen Nervensystems: Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin)
agonistische Wirkungen:
• α-Rezeptoren: Vasokonstriktion
• ß1-Rezeptoren: positiv chrono-, ino-, dromotrop
• ß2-Rezeptoren: Vasodilatation, Bronchodilatation
ß-Blocker: kompetitive
Nervensystems
Antagonisten
an
ß-Rezeptoren
des
sympathischen
Antagonisten: Rezeptoren werden besetzt ohne sie zu "aktivieren" (reine Antagonisten).
Partielle Agonisten können einen Teil der Rezeptoren "aktivieren" = intrinsische Aktivität
= partiell agonistische Aktivität.
kompetitiv (competition=Wettstreit): Antagonist kann durch hohe Konzentration des
Agonisten vom Rezeptor verdrängt werden und umgekehrt.
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"ß-Blocker" - Pharmakodynamik
Antagonismus an ß1-Rezeptoren:
• Negativ ino-, chrono-, dromotrop - Verringerung des O2 Verbrauchs, Verlängerung der
Diastolendauer
• Verminderung der Reninfreisetzung in der Niere
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Antagonismus an ß2-Rezeptoren:
• Erhöhung des peripheren Widerstandes - (bei kurzzeitiger Anwendung, nach längerer
Therapiedauer Normalisierung des peripheren Widerstandes, bei Hypertonikern auch
Reduktion des peripheren Widerstandes). Bei extrem hohem Sympathikotonus kann
der Antagonismus an ß2-Rezeptoren bei gleichzeitiger Aktivierung von α-Rezeptoren
zu starkem Blutdruckanstieg führen! z.B. Phäochromozytom, Hypoglykämie!
• Bronchokonstriktion
• Hemmung der Glykogenolyse - Hypoglykämie bei Diabetikern
• Hemmung der tokolytischen Wirkung von Katecholaminen (Schwangerschaft!)
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Weitere Wirkungen der ß-Blocker:
• Erhöhung der Blutfette (↑Triglyceride, ↓ HDL, ⊥ LDL)
• Verminderter Einstrom von Kalium in die Skelettmuskulatur unter Belastung
(→Hyperkaliämie bei Intoxikation)
• Reduktion von Muskelzittern (Doping)
• ZNS: Sedation, Verstärkung von Depressionen
• In hohen (toxischen) Dosen: zusätzlich Block von spannungsabhängigen Ionenkanälen
(vor
allem
Natriumkanäle;
"membranstabilisierende
Wirkung"):
↓Erregungsleitungsgeschwindigkeit im Herzen: Bradykardie, AV-Block, Arrhythmien.
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Einteilung der "ß-Blocker"
Nach Rezeptoraffinität:
• Unselektiv (ß1=ß2): Propranolol, Timolol, Pindolol
• ß1-selektive ß-Blocker: geringere Inzidenz an Bronchokonstrikion sowie weniger
metabolische Nebenwirkungen
Atenolol, Bisoprolol, Celiprolol
ACHTUNG:
keine
ß2-selektiven
bronchokonstriktorisch wirken!
ß-Blocker
in
Anwendung
-
würden
• ß-Blocker mit intrinsischer Aktivität (ISA, partiell agonistische Aktivität PAA): wirken
bei geringem Sympatikotonus leicht agonistisch, bei hohem Sympathikotonus
antagonistisch. Geringere Inzidenz von Bradykardie als Nebenwirkung.
Pindolol, Oxprenolol, Acebutolol
ß1-Antagonismus+ß2-Agonismus: Celiprolol (weniger Broncho- + Vasokonstriktion)
• Kombinierte unselektive ß-Blocker + α1-Blocker: Carvedilol (Antihypertensivum, Th.
d. Herzinsuffizienz, Labetalol (potentes Antihypertensivum)
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Einteilung der "ß-Blocker"
Nach pharmakokinetischen Gesichtspunkten:
• lipophile ß-Blocker: hepatische Metabolisierung - Verzögerte Elimination bei
Leberinsuffizienz
Propranolol, Bisoprolol
• hydrophile ß-Blocker:
Niereninsuffizienz
renale
Ausscheidung
-
Verzögerte
Elimination
bei
Atenolol, Sotalol
• besonders kurz wirksam (~20 min): Esmolol (i.v.) - schnelle Hydrolyse durch
Esterasen in Erythrozyten.
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Einteilung der "ß-Blocker" nach "Generationen"
• 1. Generation klassische nicht-selektive ß-Blocker
• 2. Generation ß1-selektive ß-Blocker
• 3. Generation ß-Blocker mit vasodilatatorischen Eigenschaften
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ß-Blocker der 3. Generation
Celiprolol (selektiver ß1-Antagonismus + partieller ß2-Agonismus)
Nebivolol (selektiver ß1-Antagonismus + NO vermittelte Vasodilatation)
Carvedilol (nicht-selektiver ß-Blocker + α1-Blocker)
Carteolol (nicht-selektiver ß-Blocker + partieller ß2-Agonismus)
Mögliche Vorteile der ß-Blocker der 3. Generation
• Erhöhung der Insulinsensitivität
• Verbessertes Lipidprofil (Erhöhung von HDL, Verminderung von LDL)
• keine Bronchokonstriktion und sexuelle Dysfunktion
• Verminderung des peripheren Widerstands
• Verhinderung von Koronarspasmen
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ß-Blocker mit zusätzlicher Wirkung auf Ionenkanäle
• ß-Antagonismus + Block von Na+-Känalen Block: Propafenon (Antiarrhythmikum der
Klasse Ic)
• ß-Antagonismus + Block von K+ Kanälen: Sotalol (Antiarrhythmikum der Klasse III)
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ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" – Nebenwirkungen
• Bronchokonstriktion
• Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen
• Bradykardie, AV-Block
• Hypoglykämie bei Diabetes
• Verschleierung hypoglykämischer Symptome bei Diabetes
• sexuelle Funktionsstörungen
• Auslösung oder Verschlechterung einer Psoriasis
• Muskelschwäche und -krämpfe (bis zu myasthenieähnlichen
Verschlechterung einer bestehenden Myasthenie)
• gastrointestinale Störungen
• ZNS: Sedation, Kopfschmerz, Schwindel
Zustandsbildern,
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ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Nebenwirkungen
Rebound Phänomen: Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber endogenen Catecholaminen
bzw exogenen ß-Mimetika infolge Up-Regulation der Rezeptoren → Symptome der
Unruhe, Schweißausbruch, Tachykardie → Angina pectoris Anfall/Infarkt!
Daher bei Absetzen nach längerer Therapie mit ß-Blockern: über mehrere Tage
ausschleichende Dosierung!
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ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Indikationen
• Koronare Herzerkrankung - Intervalltherapie
• Arterielle Hypertonie - Verringerung des peripheren Widerstands erst nach längerer
Therapiedauer
• Akuter Myokardinfarkt - möchlichst frühzeitige Therapie bei hämodynamischer
Stabilität (ß-Bl. ohne ISA, kurz wirksame ß-Blocker – Esmolol i.v. da auf Bradykardie
und/oder Blutdruckabfall schnell reagiert werden kann) - Mortalitätssenkung!
• Reinfarktprophylaxe - Sekundärprävention - Mortalitätssenkung
• Herzinsuffizienz - Mortalitätssenkung - Testdosis - niedrige Anfangsdosis - langsame
Dosissteigerung
• Arrhythmien - supraventrikuläre Tachykardien
Extrasystolen; ventrikuläre Tachykardien
(Frequenzkontrolle); ventrikuläre
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ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Indikationen
• Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
• hyperkinetisches Herzsyndrom
• Phäochromozytom (gleichzeitige α-Blockade)
• Hyperthyreose
• Tremor (nicht-selektive Blocker)
• Angstzustände
• Glaukom (Timolol lokal - ↓ Kammerwasserproduktion)
• Migräneprophylaxe
• portale Hypertension bei Oesophagusvarizen
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ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Kontraindikationen
• Bradykardie/ AV-Block
• nichtkompensierte Herzinsuffizienz
• obstruktive Atemwegserkrankung
• Hypotonie/Schock
• Vasospasmen (vasospastische Angina, periphere Durchblutungstörung - M. Raynaud)
relativ:
• Diabetes mellitus
• Schwangerschaft - Gefahr von Wehenauslösung,
Hypoglykämie → nur ß1-selektive Blocker
fetaler
Bradykardie,
fetale
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ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Interaktionen
Gleichzeitige Gabe von
Mögliche Reaktionen
Antiarrhythmika
Calciumantagonisten vom Verapamil- und
Diltiazem-Typ (cave i.v.Gabe),
Digitalisglykoside, Paraympathomimetika
Hypotonie, Bradykardie AV-Block.
Asystolie (Verapamil, Diltiazem) (Die pos.
inotrope Wirkung von Digitalis wird nicht
beeinflußt.)
Nitrate, andere Antihypertensiva
(besonders vom Typ des Guanethidin,
Reserpin, ∝-Methyldopa, Clonidin,
Guanfacin)
Hypotonie und/oder Bradykardie
(Patientenüberwachung erforderlich)
Clonidin
Hypertensive Krise beim Absetzen von
Clonidin, wenn nicht einige Tage zuvor
auch Propranolol abgesetzt wurde
ZNS-wirksame Arzneimittel (z.B.
Hypnotika, Tranquilizer, tri-/tetrazykl.
Antidepressiva, Neuroleptika), Alkohol
Hypotonie
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Narkotika
Kardiodepression
Lidocain i.v.
Wirkungsverstärkung von Lidocain
eventuell bis zu Intoxikation
Sympathomimetika mit α- und ßmimetischer Wirkung
α-mimetische Wirkung mit Gefahr einer
Hypertonie, exzessiver Bradykardie bis
eventuell Herzstillstand
Ergotamin
Die gefäßverengende Wirkung von
Ergotamin ist zu beachten
ß-Mimetika
Antagonisierung der ß-blockierenden
Wirkung
Nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B.
Indometacin)
Eingeschränkte antihypertensive Wirkung
Xanthinhältige Präparate (Amino-,
Theophyllin)
Gegenseitige (pharmakodynamische)
Wirkungsabschwächung, aber auch
verstärkte Theophyllin-Wirkung möglich
(reduzierte Theophyllin Clearance)
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Orale Antidiabetika, Insulin
Verstärkung einer Hypoglykämie und
Maskierung der Hypoglykämiesymptome
(Tachykardie) durch Propranolol
Curareartige Muskelrelaxantien
Verstärkte neuromuskuläre Blockade
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CALCIUMKANALBLOCKER, "CALCIUMANTAGONISTEN"
Block sogenannter L-type ("large, long lasting current") – Ca2+ -Kanäle:
Kanäle öffnen während der Herzaktion → Calciumeinstrom in die Herzmuskelzellen →
Freisetzung von Ca aus dem sarkoplasmatischen Retikulum → Aktivierung der
kontraktilen Elemente → Kontraktion.
Analoger Mechanismus in der glatten Muskulatur der Gefäße.
Im spezifischen Erregungsbildungs-, Erregungsleitungssystem des Herzens:
Calciumeinstrom führt zur Membranumladung ("Depolarisation") im Sinusknoten und AVKnoten → Impulsfortleitung, Refraktärität.
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CALCIUMKANALBLOCKER, "CALCIUMANTAGONISTEN"
• Wirkung am Herzen:
negativ chronotrop (Verlängerung der Refraktärzeiten im Sinus/AV-Knoten)
negativ dromotrop (Sinus/AV-Knoten)
negativ inotrop
→ Verlängerung der Diastolendauer, Verringerung des O2 Verbrauchs
• Wirkung an Gefäßen:
Dilatation der großen Koronargefäße und der Widerstandsgefäße → cave: coronary steal
Keine Wirkung am venösen System
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Einteilung der Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten"
• Nifedipin-Typ (Dihydropyridine)
potente Vasodilatation, kaum Herzwirkung
Gefahr der reflektorischen Tachykardie → ↑O2 Verbrauch → Angina pectoris Anfall
(Betrifft vor allem schnell anflutende Präparate) - keine Indikation bei instabiler Angina
pectoris
nur geringe negativ inotrope Wirkung
Nifedipin
starke hepatische Metabolisierung (cave Leberinsuffizienz) - kurze Wirkdauer (4-6h),
retardiert 8-12h
infolge kurzer Wirkdauer hohe Inzidenz von reflektorischer Tachykardie, insbesonders bei
Kombination mit Nitraten
längere Wirkdauer: Amlodipin, Felodipin, Nicardipin, Nisoldipin, Nitrendipin
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Nifedipin
Nebenwirkungen:
• reflektorische Tachykardie
• Kopfschmerz, Flush, Knöchelödeme (durch Vasodilatation)
Indikationen:
• arterielle Hypertonie
• stabile Angina pectoris, vasospastische Angina (Prinzmetal Angina) – Anfallskupierung
(Sublingualspray) sowie Intervalltherapie
• Raynaud Syndrom
• Nimodipin soll Selektivität für Gehirngefäße besitzen - Indikation bei zerebralen Vasospasmen
nach Subarachnoidalblutung.
Kontraindikationen:
• Hypotension/Schock
• instabile Angina pectoris
• hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, stenosierende Herzvitien (Gefahr der
Dekompensation und verminderter Koronarperfusion durch Blutdruckabfall)
• Vorsicht bei Herzinsuffizienz
• Schwangerschaft (teratogen)
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Einteilung der Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten"
• Diltiazem-Typ (Benzothiazepine), Verapamil-Typ (Phenylalkylamine)
Vasodilatation + Herzwirkung
Vorteil: negativ chronotop - geringere Wahrscheinlichkeit reflektorischer Tachykardie
Nachteil: geringere vasodilatatorische Potenz
starke hepatische Metabolisierung (cave: Leberinsuffizienz)
Verapamil, Diltiazem
Nebenwirkungen
• Bradykardie, AV-Block
• Verschlechterung einer Herzinsuffizienz
• Hypotension, Kopfschmerzen, Schwindel
• Obstipation
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Verapamil, Diltiazem
Indikationen
• supraventrikuläre Tachykardien (Frequenzkontrolle)
• Angina pectoris
• Hypertonie
• hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
Kontraindikation
• Herzinsuffizienz
• AV-Block
• Sick Sinus Syndrom
• Vorhofflattern/flimmern bei Präexzitationssyndrom
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Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" - Interaktionen
Nifedipin-Typ
Hypotonie bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen blutdrucksenkenden Pharmaka
Nifedipin wird über CYP3A4 metabolisiert daher Gefahr von pharmakokinetischen
Interaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Inhibitoren bzw. Induktoren.
Nifedipin + Digoxin: Plasmaspiegelanstieg von Digoxin
Nifedipin+ Chinidin: Plasmaspiegelabfall von Chinidin
Nifedipin + Rifampicin: Plasmaspiegelabfall von Nifedipin
Nifedipin + Diltiazem: Plasmaspiegelabfall von Nifedipin
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Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" - Interaktionen
Verapamil-Typ, Verapamil-Typ
Verapamiltyp/Diltiazemtyp + ß-Blocker: Bradykardie/AV Block
Verapamil + Cimetidin: Anstieg der Plasmaspiegel von Verapamil.
Verapamil wird über CYP3A4 metabolisiert daher Gefahr von pharmakokinetischen
Interaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Inhibitoren bzw. Induktoren
Verapamil + Muskelrelaxantien: Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxantien), kann
verstärkt werden.
Anstieg der Plasmaspiegel von Cyclosporin, Midazolam, Chinidin, Prazosin, Theophyllin
und von bestimmten Beta-Rezeptorenblockern (Propranolol, Metoprolol und Atenolol).
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If-Blocker
Ivabradin
Selektive Senkung der Sinusfrequenz durch Block des If-Stroms (HCN Kanäle – siehe
Seminar Antiarrhythmika).
IND.: Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei
Patienten mit normalem Sinusrhythmus, bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder
eine Unverträglichkeitfür Betablocker vorliegt.
NW: Phosphene (verstärkte Helligkeit in einem Gesichtsfeldteil), verschwommenes Sehen
KI: Bradykardie, AV-Block 3. Grades, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt,
Herzinsuff. NYHA III-IV, Langes QT-Syndrom, Anwendung von starken Cytochrom P450
3A4-Hemmern
WW: Andere herzfrequenzsenkende Pharmaka, CYP3A4-Hemmer, QT-verlängernde
Pharmaka
41
Ranolazin
Indikation:
Orale Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung der stabilen Angina pectoris
bei Patienten, die durch antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder
Calciumantagonisten) unzulänglich kontrolliert werden oder diese nicht tolerieren.
Wirkmechanismus:
Weitgehend ungeklärt. Es wird eine Hemmwirkung auf den „späten Natriumeinstrom“ in
die Herzmuskelzellen postuliert. Der „späte Natriumeinstrom“ fließt während der
Plateauphase des Aktionspotentials und soll zu einer Überladung der Zellen mit Na+
Ionen führen. Über den sarkolemmalen Na+/Ca2+ Austauscher resultiert eine erhöhte
intrazelluläre Ca2+ Konzentration, die dann über eine erhöhter Wandspannung zu einer
Steigerung des Koronarwiderstands führt. Verstärkung des „späten Natriumeinstroms“ ist
bei Myokardischämie und Herzinsuffizienz beschrieben.
Pharmakokinetik
Orale Bioverfügbarkeit 30-50%. 95% metabolisiert (hauptsächlich durch CYP3A4 – cave
Interaktionen!), 5% unverändert im Harn ausgeschieden.
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Nebenwirkungen
Häufig gastrointestinal (Obstipation, Erbrechen) und neurologisch (Kopfschmerzen,
Schwindel); QTc-Verlängerung durch Block des IKr Stroms (hERG Kanal) möglich.
Kontraindikationenen:
Unverträglichkeit, Leber-/Niereninsuffizienz; cave gleichzeitige Verabreichung von
CYP3A4-Hemmern sowie Blockern des IKr-Stroms (hERG Blocker)!
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THERAPIE DES AKUTEN KORONARSYNDROMS (ALLGEMEIN)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
O2 : Ventilations-Perfusionsstörungen können zu Hypoxämie führen
Acetylsalicylsäure (250 mg i.v. oder 2 x 100 mg oral)
Clopidogrel (300 mg loading dose + 75 mg/d; 600 mg bei geplanter PCI)
Analgesie: Morphin (3-5mg i.v.; UAW: Vagotonus → Bradykardie, Hypotonie; Nausea,
Emesis: zusätzl. Metoclopramid = Antiemetikum) oder andere Opiate (Fentanyl,
Piritramid, Pethidin; ungünstig: Pentazozin: Blutdruckanstieg,) ev. Sedierung
(Diazepam)
ß-Blocker - haben auch analgetischen Effekt (Esmolol i.v.)
Antikoagulation (NMH, UFH, Fondaparinux, Bivalirudin – jeweils abhängig von
Folgestrategie)
keine i.m. Injektionen, da Kontraindikation für Lyse und CK Erhöhung (Diagnostik)
Glyceroltrinitrat – nur bei stabilem Blutdruck 0.4-0.8 mg s.l. oder 1-3 mg/h i.v.
Volumensubsitution bei niedrigem Blutdruck – z.B. Hydroxyäthylstärke i.v.
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THERAPIE DES AKUTEN KORONARSYNDROMS MIT ST-ELEVATION (STEMI)
AKUTER MYOKARDINFARKT
• Prähospitale Thrombolyse (Fibrinolytika) innerhalb von 1-2 Stunden nach
Schmerzbeginn sinnvoll und falls Verzögerung einer Akutintervention mit Ballondilatation
>60 min betragen würde
• Thrombolyse innerhalb der ersten 6 Stunden nach Schmerzbeginn, falls keine
Akutintervention mit Ballondilatation möglich ist oder bei Transfer >90 Minuten „door
(vom ersten Krankenhaus) to balloon time“ anfallen würden
• Begleitantikoagulation mit low molecular weight Heparin oder unfraktioniertem H
• Heparin (UFH)
• Clopidogrel 300mg loading dose (Alter <75a)
• PCI (Percutaneous coronaray intervention – Ballondilatation + Stentimplantation – sg.
„drug-eluting stents“ sind mit proliferationshemmenden Substanzen beschichtet, die die
Re-okklusion des Gefäßes verhindern sollen. Durch die verzögerte Endothelialisierung
kann es aber vermehrt zu Stent-Thrombosen kommen). Dabei Verabreichung von
GPIIb/IIIa-Antagonisten i.v.
PCI ist der Thrombolyse überlegen, allerdings häufig nicht verfügbar.
45
• ß- Blocker - 15% Mortalitätsreduktion
• ACE-Hemmer - Reduktion von ventrikulärem Remodeling
• Magnesium (?) - Hypomagnesiämie sollte korrigiert werden
Arrhythmien:
• keine Routine - Prophlaxe!
• Einzelne Extasystolen: ß-Blocker
• Anhaltende ventrikuläre Arrhythmien: Lidocain i.v., Amiodaron i.v.
46
MYOKARDINFARKT - SEKUNDÄRPROPHYLAXE
•
ß-Blocker
•
ACE-Hemmer (bes. bei linksventrikulärer Dysfunktion)
•
Acetylsalicylsäure und/oder Clopidogrel (Kombi. Nach
Implantation von „drug-eluting stents“)
•
HMG-CoenzymA-Reduktasehemmer
(Cholesterinsynthesehemmer; CSE Hemmer)

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