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PLOS ONE, vol.9,e102732 (2014）
Ultraviolet A-induced Cathepsin K Expresstion Is Mediated Via
MAPK/AP-1 Pathway in Human Dermal Fibroblasts
2015/6/29 M1 小松俊之
ヒト真皮線維芽細胞において、UVAによって誘導されるカテ
プシンKの遺伝子発現はMAPK/AP-1経路を介している
Qingfang Xu1., Wei Hou1,2., Yue Zheng1, Chen Liu1, Zijian Gong1, Chun Lu1, Wei Lai1*,Howard I. Maibach3
1 Department of Dermato-Venereology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou, PR China, 2 Department of DershigisenmatoVenereology, the FirstTeaching hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, PR China, 3 Department of Dermatology, School of Medicine, University of
California San Francisco, SanFrancisco, California, United States of America
[背景と目的]
紫外線に起因する老化現象は、光老化と呼ばれる。光老化におけるもっとも大きな組織学的特徴は、コラーゲン線維の
分解と、変性したエラスチン様物質の蓄積であり、光線性弾性線維症(Solar elastosis)と呼ばれる。コラーゲン線維の減少
の研究は進んでおり、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の関与など様々な知見が得られている。しかし、Solar
elastosisに関してはほとんど研究が進んでいない。
カテプシン K(Cat K)は、極めて強力なエラスターゼ活性を持つリソソーム内のシステインプロテアーゼであり、破骨細胞
において骨吸収に関わるなど、様々な組織の細胞外マトリックスの恒常性に関与している。そして近年、UVA照射によっ
て、線維芽細胞において発現が上昇することが報告された。このことから、Cat Kがsolar elastosisに何らかの関わりを持つ
ことが示唆された。
UVA照射によって、線維芽細胞においてMAPKが活性化することが知られてる。さらに、Cat Kは、他の組織において、
MAPK/AP-1経路を介して発現が誘導されるとの報告がある。そこで本研究では、線維芽細胞において、UVA照射による
Cat Kの発現上昇が、MAPK/AP-1経路を介しているか検証した。
[略語]
Cat K: Cathepsin K,UVA:Ultraviolet A,MAPK:Mitogen-activated Protein Kinase,JNK:c-jun N-terminal kinase
ERK: Extracellular Signal-regulated Kinase,AP-1:Activator proein1
・UVA照射から24,48,72時間後に
おいて、Cat KのmRNAとタンパク
質の量がそれぞれ増加した。
・UVA照射から48時間後において、1030J の照射強度内で、Cat KのmRNAと
タンパク質の量は強度依存的にそれ
ぞれ増加した。
・p-JNK,P-p-38,p-Junは、UVA照射後
0.75-1.5時間で、有意に増加した。(そ
の後減少した。)
・JNKとp38MAPKの全体量は変化がな
かった。
・Junの発現量は、0.75時間後に増加
した。
・Fosの発現量は0.75-6時間後、まで増
加した。
・JNKの阻害剤であるSP600125は、UVA照射によって誘導されるP-Junを有意に減少させた。(p38に影響なし)
・p38の阻害剤であるSB203580は、UVA照射によって誘導されるP-MAPKAPK2の上昇を抑制した。(JNKに影響なし)
・SP60015とSB203580は、UVA照射によって誘導されるCat KのmRNAとタンパク質の増加を抑制した。
・SB203580は、UVA未照射時においても、Cat Kの発現を低下させた。
・SP600125の方が、Cat Kの発現を強く抑制した。
・JunとFosのsiRNAは、Cat KのmRNAと
タンパク質の発現を低下させた。
まとめと考察
1.UVA照射によって、JNKとp38MAPKの
リン酸化が促進された。(活性化)
2.JNKとp38の活性化によって、AP-1の
発現が上昇した。
3.AP-1は、Cat Kの発現を増加させた。
4.UVA照射に伴うCat Kの発現上昇は、
エラスチンの過剰な蓄積を抑え、Solar
elastosisを軽減するのかも知れない。
5.若い人の線維芽細胞ではUVA照射に
よってCat Kの発現は増加するが、高齢
者の線維芽細胞では増加せず、むしろ
減少するとの報告がある。 (J Investig
Dermatol Symp Proc 3: 61–68.)
歳をとるとシワ形成が増加するのは、
Cat Kによる細胞外基質のターンオー
バーが減少したからなのかもしれない。

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