平成２３年度 薬理学PBL 急性リンパ性白血病 (Acute Lymphocytic Leukemia:ALL) 整理番号が２４で割り切れるグループ ２４大西竜平 ４８鈴木宏隆 ７２能瀬勇馬 ９６元生和宏 造血器腫瘍（血液がん） 白血病 – 急性白血病 • 骨髄性 • リンパ性 – 慢性白血病 • 骨髄性 • リンパ性 悪性リンパ腫 – ホジキンリンパ腫 – 非ホジキンリンパ腫 多発性骨髄腫 白血病治療の主要手段 1. 化学療法 – 抗白血病薬（いわゆる抗がん剤）を用いた治療。 2. 造血幹細胞移植 – 以前、骨髄移植と呼ばれていたが、現在では、骨髄以 外に、末梢血幹細胞や臍帯血による移植も一般的に なった。 3. 分子標的療法 – 特定の分子を標的としてスクリーニングする、あるいは デザインすることで開発された薬物を用いた治療。狭義 には、がんの治療薬として記載されているが、広義には、 さまざまな疾患に対して多数の試みがなされている。メ チル酸イマチニブ（商品名：グリベック）など。 化学療法 寛解導入療法 – 完全寛解を目指す • 完全寛解とは、骨髄で白血病細胞の占める割合が5%未満で正常の 白血球、赤血球、血小板の造血が回復し、体内を流れる血液中には 白血病細胞が認められず白血球と血小板が回復する状態。 寛解後療法 • 地固め（強化）療法 • 維持療法 – 一度達した寛解期間をできるだけ維持することを目指す • 体内に残っている微量の白血病細胞をできる限りゼロに近づけて、 再発を防ぐ。 • 中枢神経白血病予防治療 – 中枢神経白血病を予防する目的 • 腰椎穿刺による抗白血病薬の髄腔内投与（髄注）を行う。 寛解導入療法 急性リンパ性白血病（ALL） 急性リンパ性白血病とは… リンパ球系の前駆細胞が腫瘍化して発生した白血 病。増殖と浸潤が主に骨髄・末梢血であることによ り、リンパ腫と区別される。 原因 多くは不明。リンパ球系の前駆細胞に染色体異常 を含むなんらかの遺伝子異常が生じ、分化・成熟の 障害、そして増殖・生存の亢進が引き起こされた結 果、幼若細胞（芽球）が増加する腫瘍が引き起こさ れる。 急性リンパ性白血病（ALL） 臨床症状 白血病細胞の増殖によるもの 正常造血の抑制の結果起こるもの •赤血球減少による貧血症状（息切れ、動悸など） •血小板減少による出血傾向（歯肉出血、鼻血など） •好中球減少による感染症（肺炎、敗血症など） 腫瘍細胞崩壊に伴うもの（治療開始後に著明となる場合が多い） 予後因子 年齢 •小児、若年成人（１５歳から２０歳ぐらいまで）、成人、高齢者 初診時白血球数 染色体 •フィラデルフィア染色体陰性かフィラデルフィア染色体陽性か、など 治療反応性 シクロホスファミド（商品名：エンドキサン） アルキル化薬 主に肝臓の代謝酵素CYP2B6で代謝さ れ，活性化される。また，CYP2C8，2C9， 3A4，2A6も本剤の代謝に関与してい ることが報告されている。 シクロホスファミドは生体内で活性化 された後，腫瘍細胞、特にBリンパ球 のDNAをアルキル化して、DNA合成を 阻害し，抗腫瘍作用を現すことが認め られている。 シクロホスファミド（商品名：エンドキサン） 副作用 – – – – 吐き気や嘔吐、発疹、脱毛など 骨髄抑制にともなう血液障害 血小板減少による出血傾向 本剤の毒性代謝物による膀胱粘膜の損傷→ 出血性膀胱炎 – ショック、アナフィラキシー様症状 使用禁忌 • ペントスタチン（商品名：コホリン）との併 用 – 代謝拮抗薬 – 禁忌の明らかな機序は不明である。 – 本剤は用量依存性の心毒性があり，ペントス タチンは心筋細胞に影響を及ぼすATPの代謝 を阻害する。両剤の併用により心毒性が増強 すると考えられている。 ダウノルビシン（商品名：ダウノマイシン） アンスラサイクリン系の制癌抗生 物質 細胞の核酸合成過程に作用し、直 接DNAに結合し、その結合部位は DNA二重らせんの間の塩基対の間 にあると考えられ、このためDNA合 成とRNA合成反応を阻害するととも に、フリーラジカルを生成してDNA の単鎖を切断する。 ダウノルビシン（商品名：ダウノマイシン） 副作用 – – – – 吐き気・嘔吐、口内炎、脱毛 頭痛や倦怠感、発熱、寒気、発疹など 心筋障害更に心不全 強い骨髄抑制にともなう血液障害 使用上の注意 • ほかのアンスラサイクリン系の薬、 または胸部の放射線治療との併用 – 重い心臓障害を引き起こすことがある。 また白血病などの二次がんを発生す るおそれもある。 ビンクリスチン（商品名：オンコビン） 植物アルカロイド 本剤の作用機序の詳細はまだ明 らかにされていないが、紡錘体を 形成している微小管の構成蛋白 であるチュブリンに結合すること により、紡錘糸機能を阻害し、細 胞周期を分裂中期で停止させ、 腫瘍増殖抑制効果を発揮する。 細胞周期のM期に作用する。 ビンクリスチン（商品名：オンコビン） 副作用 – 便秘を起こしやすく、ひどくなると腸閉塞を引 き起こす。 – 末梢神経機能障害（神経麻痺・筋麻痺・ 痙攣等） 使用禁忌 • 脳脊髄腔への投与 – 致死的合併症を生じ得る。 使用上の注意 • 抗てんかん剤のフェニトイン（商品名：フェ ニトイン）、抗腫瘍酵素製剤のL-アスパラ ギナーゼ（商品名：ロイナーゼ）、アゾール 系抗真菌薬との併用 – 副作用が増強する恐れがある。 • マイトマイシンCとの併用 – 呼吸困難や気管支痙攣を発症しやすいとの 報告がある。 L-アスパラギナーゼ（商品名：ロイナーゼ） その他の抗悪性腫瘍薬 大腸菌から産生される酵素。血中の L-アスパラギンを分解し、アスパラギ ン要求性腫瘍細胞を栄養欠乏状態 にすることにより抗腫瘍効果を発揮 する。（正常細胞はアスパラギンを 合成することができるが、白血病細 胞はそれができない。） L-アスパラギナーゼ（商品名：ロイナーゼ） 副作用 – ショック、アナフィラキシー様症状→代替 薬として、エルウィニアL-アスパラギ ナーゼ（商品名：エルウィナーゼ）が多く の国で臨床使用されてきた – 脳出血、脳梗塞、肺出血等の重篤な凝 固異常 – 重篤な急性膵炎、膵内分泌機能障害 （膵ランゲルハンス島炎）による糖尿病 使用禁忌 • 本剤の成分に対し重篤な過敏症の 既往歴のある患者 プレドニゾロン（商品名：プレドニン錠5mg） ホルモン薬（化学合成ホルモンの一 種） プレドニゾロンは合成副腎皮質ホル モンで，抗炎症作用，抗アレルギー 作用，免疫抑制作用のほか，広範囲 にわたる代謝作用を有する。 副腎皮質ホルモンはリンパ球に対す る直接障害作用を有する。 プレドニゾロン（商品名：プレドニン錠5mg） 副作用 – いらいら感、不眠、消化不良、下痢、吐き 気、食欲増進など – にきび、むくみ、生理不順など – 脂肪の異常沈着（満月様顔貌など） – 副腎不全、感染症の誘発、血糖値の上 昇、骨が弱る、胃潰瘍、気分の落ち込み、 眼圧上昇、動脈硬化、血栓症など 使用を突然中止すると… 反跳現象や退薬症候群が現れるので、使 用量を少しずつ減少させる漸減法により、 他の薬で置換するように工夫する。 急性リンパ性白血病（ALL）（補足） フィラデルフィア染色体のでき方 9番と22番の染色体の一部が入れ 替わることによって、bcr-ablという遺 伝子ができる ミクロ像（HE強拡大）：骨髄はN/C 比の高 いリンパ球系の異型細胞が高密度に増 殖ALL( FAB分類で L1 ) の像。 ご静聴ありがとうございました。 ≪参考文献≫ ＊医学書院「標準薬理学」 ＊医学書院「もっと知りたい白血病治療」 ＊中外医学社「専門医のための薬物療法Q&A 血液」 ＊塩野義製薬株式会社HP ＊明治製菓株式会社HP ＊日本化薬株式会社HP ＊協和発酵キリン株式会社HP ＊小児がん患児支援 NPO法人エスビューローHP内「白血 病サイト」http://www.es-bureau.org/contents/leukemia/ ＊社団法人 日本病理学会HP内「病理コア画像（骨髄・造血 器）」
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